晚期甲状腺癌个体化靶向治疗研究进展

卢甜综述，文芳审校

（南华大学附属第一医院内分泌科，湖南衡阳421000）

晚期甲状腺癌个体化靶向治疗研究进展

卢甜综述，文芳审校

（南华大学附属第一医院内分泌科，湖南衡阳421000）

甲状腺肿瘤；信号传导；个体化治疗；索拉非尼；靶向治疗；凡德他尼

最常见的内分泌恶性肿瘤为甲状腺癌[1-2]，乳头状甲状腺癌（papillary thyroid carcinoma，PTC）和滤泡状甲状腺癌（follicular thyroid carcinoma，FTC）属于分化型甲状腺癌（differentiated thyroid cancer，DTC）[3]，约占94.0%。基本的外科手术治疗、促甲状腺激素（thyroid-stimulating hormone，TSH）抑制性治疗及对残留甲状腺组织的放射性碘治疗（radioiodine therapy，RAI）组成了甲状腺癌的标准化治疗[1]。术后，PTC和FTC患者随之而来的就是测定基础的和TSH刺激的甲状腺球蛋白及颈部B超检查。目前，甲状腺癌患者10.0%～15.0%会复发，尽管一般甲状腺癌的预后是良好的，但将近5.0%患者会转移及对RAI失败，表现出更强的侵袭性。在过去的2年内，已证实了甲状腺癌中多种途径的体细胞突变与肿瘤的发展和演变密切相关，已有临床研究评估了这些通路，甲状腺癌患者疾病稳定的意义远远增值了。因此，现将DTC患者分子靶向治疗的途径和已经开发的药物综述如下，以全面了解靶向治疗在DTC治疗中的研究进展。

1 甲状腺癌中涉及的信号分子

1.1 转染重排（rearranged during transfection，RET）基因原癌基因RET编码一种跨膜的酪氨酸激酶受体，基因位于10q11.2[4]。RET受体的内部有一个结构，包含2个能激活细胞内信号转导通路的酪氨酸激酶（tyrosine kinase，TK）区域。一旦被激活，RET引起酪氨酸残基的自动磷酸化，为联结蛋白锚定位点，协调细胞信号转导途径[如有丝分裂原活化蛋白激酶（mitogen activated protein kinase，MAPK）及磷脂酰肌醇-3-激酶（phosphatidylinositol-3-kinase，PI3K）通路]，对调控细胞生长非常重要[4]。

在PTC患者中，大鼠肉瘤（rat sarcoma，RAS）基因突变约为10.0%，RET/PTC融合基因重排占30.0%～40.0%，丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶（rapidly accelerated fibrosarcoma，B-Raf）基因突变为40.0%～50.0%，在这些突变中没有显示是有重叠的。到目前为止，已经报道了13种RET/ PTC重排形式，RET/PTC1和RET/PTC3是最常见的重排形式。在甲状腺滤泡细胞中，RET/PTC重排是致癌的。甲状腺髓样癌（medullary carcinoma of thyroid gland，MTC）起源于甲状腺滤泡旁细胞，在甲状腺癌中的发生率约为5.0%。约80.0%MTC是散发的，约20.0%构成了遗传型多发性内分泌腺瘤2型（multiple endocrine neoplasia type 2 genetic types，MEN2）的一部分。MTC的发生与RET突变激活TK受体活性有关，在30.0%～50.0%散发的MTC中已被证明，使该受体成为了该类肿瘤的很好的靶目标。

1.2 Raf基因在甲状腺癌中发现最常见的基因突变是B-Raf突变，存在于约45.0%散发的PTC中[5]。在BRaf第15个外显子处的V600E突变，存在于77.8%复发的甲状腺癌中，该位点突变代表了90.0%以上Raf突变[5]。PTC中发生突变的Raf与肿瘤发生有着密切的关系，Raf激酶抑制剂在体外已被证明能减少RET或B-Raf的突变而有效抑制DTC细胞株的生长。

1.3 血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）生长因子通过刺激或抑制新生血管形成而控制血管生成是一个复杂的过程。VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C均属于VEGF家族。VEGF-A是肿瘤血管生成的主要中介，促进血管内皮细胞增殖和存活及增加血管通透性。与正常甲状腺组织比较，在DTC中发现血管内皮素-2和VEGF高表达，因为其主要受体——血管内皮生长因子受体（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR）-2的表达上调了[6]。甲状腺癌中VEGF表达的增加与肿瘤远处转移、肿瘤大小的增加及预后不良有关[6]。

1.4 表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）表皮生长因子（epidermal growth factor，EGF）家族的细胞外蛋白配体的细胞表面受体就是EGFR（在人类为ErbB-1、HER1）。EGFR属于ErbB受体家族，是属于4类受体酪氨酸激酶的一种亚型，即EGFR（ErbB-1）、HER2/c-neu（ErbB-2）、HER3（ErbB-3）、HER4（ErbB-4）。不同类型的肿瘤包括肺癌、直肠癌和多形性胶质母细胞瘤均与某些基因突变导致EGFR过表达或过度活跃密切相关。EGFR基因的过度增殖、突变或失去调控与30.0%上皮细胞癌相关。在甲状腺未分化癌（undifferentiated carcinoma of thyroid gland，ATC）中EGFR过表达，与甲状腺癌的侵袭及肿瘤进展相关[7]。

1.5 RAS基因RAS基因中的NRAS、HRAS和KRAS基因在第12、13、61个密码子发生点突变，特别是NRAS和HRAS在第61个密码子的突变和KRAS在第12/13个密码子的突变是最常见的。PI3K/AKT和MAPK通路被突变的RAS蛋白激活。RAS突变被证明存在于10.0%～15.0%PTC中，在FTC中更普遍（40.0%～50.0%）。约35.0%低分化癌和50.0%ATC中存在RAS突变，似乎与肿瘤的恶性行为相关[8]。此外，RAS突变存在于20.0%～40.0%甲状腺滤泡状腺瘤中，但目前尚不清楚是否代表FTC的侵袭前期。

1.6 配对盒基因8（Paired box gene 8，PAX8）/过氧化物酶体增殖物激活受体（peroxisome proliferator activated receptor，PPAR）γ基因重排[9]30.0%～40.0%FTC及5.0%嗜酸性细胞癌中显示有PAX8/PPARγ的重排。与PAX8/ PPARγ相关且不携带任何RAS基因突变的癌症通常显示了好的预后，提示FTC的发展涉及2个不同的独立的信号通路，即PAX8/PPARγ转位或RAS突变。PAX8/ PPARγ重排甚至在2.0%～10.0%甲状腺滤泡状腺瘤中被发现，在滤泡性乳头状甲状腺癌中也有，该类型占PTC很小的百分比（1.0%左右）。

2 甲状腺癌的靶向治疗

2.1 RET信号通路酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitors，TKI）——伊马替尼（imatinib）已被美国食品药品监督管理局、欧洲医药产品评估机构批准用于对胃肠道间质瘤和慢性粒细胞性白血病的治疗[10]。在表达BCR-ABL融合基因（bcr-abl fusion gene）、血小板衍生生长因子受体（platelet-derived growth factor receptor，PDGFR）、干细胞因子（stemcellfactor，SCF）和干细胞因子受体（stem cell factor receptor，c-kit）的细胞中，伊马替尼能抑制其增殖和诱导凋亡。

在一项纳入15例确诊为MTC患者的Ⅱ期临床研究中给予伊马替尼600 mg/d，在客观反应下剂量逐步增加到800 mg/d。中位治疗时间为4个月，没有发现客观反应[11]。随后，在另一项纳入9例确诊为MTC患者的研究中接受伊马替尼600 mg/d，中位治疗时间为3个月。7例患者经治疗后病情稳定达3个月，其中1例患者病情稳定持续12个月。中位无进展存活期为6个月，没有发现临床反应[12]。

2.2 Raf激酶信号通路多靶点激酶抑制剂——索拉非尼（sorafenib）以VEGFR-1、VEGFR-2、B-Raf、RET和c-kit为靶目标。已经发表了2个关于晚期转移性碘治疗失败甲状腺癌患者使用索拉非尼的Ⅱ期临床试验结果。第1个试验入选了56例PTC患者，6例患者病情部分缓解，23例患者病情稳定持续6个月以上，中位无进展存活期为15.0个月，中位部分缓解时间为7.5个月[13]。第2个试验入选了30例患者，给予口服400 mg索拉非尼治疗（每天2次），16例患者病情稳定持续了14～89周，其中7例病情稳定持续18～84周；中位无进展生存时间为79周；95%患者甲状腺球蛋白水平降低（平均减少70.0%）。因为药物不良反应，1例患者死于肝功能衰竭。

在以前的数据基础上，国际多中心随机双盲Ⅲ期试验进行了在局部晚期或转移性RAI失效甲状腺癌患者使用索拉非尼的研究。为了探讨索拉非尼是否能提高这些患者的无进展存活时间，将380例局部晚期或转移性RAI失效DTC患者（PTC、FTC、甲状腺嗜酸性细胞癌或低分化癌）按1∶1比例随机分为两组，其中一组给予索拉非尼，另一组给予安慰剂，试验还在进行中，结果尚需等待[14]。

2.3 VEGF信号通路

2.3.1 凡德他尼（vandetanib）凡德他尼是以VEGFR-2、VEGFR-3和RET为靶目标的多靶点激酶抑制剂[15]，因为其对RET活化和血管生成的作用，是一项很有前途的研究，Wells等[16]进行了关于MTC患者应用凡德他尼的Ⅱ期临床试验，选择有RET基因突变和局部晚期或有转移的MTC患者，服用凡德他尼300 mg/d。入选了30例患者，6例患者病情部分缓解，9例患者病情稳定。观察到的不良事件（发生于50.0%以上患者）有腹泻、恶心、皮疹等。

在2010美国临床肿瘤学会（american society ofclinical Oncology，ASCO）会议上展示了ZATA试验结果，一项在局部晚期或转移性MTC患者中分别应用300 mg/d凡德他尼与安慰剂治疗的双盲随机Ⅲ期临床试验，包括331例平均年龄为52岁的患者，其中56.0%患者存在RET突变。平均随访24.0个月后，凡德他尼组与安慰剂组比较，无进展存活时间、总体反应率和疾病控制率增加了[17]。显示了在MTC患者中使用该种激酶抑制剂延长了无进展存活时间，由于这种迹象，美国食品药品监督管理局和欧洲药品管理局（european medicines agency，EMA）批准了应用凡德他尼。

2.3.2 舒尼替尼（sunitinib）舒尼替尼以c-kit、VEGFR-2、PDGFR、RET、FMS样酪氨酸激酶3（Fms-liketyrosine kinase，FLT-3）和巨噬细胞集落刺激因子-1（colony stimulating factor-1，CSF-1R）为靶目标[18]，在甲状腺癌发展中具有至关重要的作用。舒尼替尼是RET/PTC致癌蛋白的一种有效抑制剂。临床前研究表明，其能降低信号转导和转录激活因子3（signal transducers and activators of transcription 3，STAT3）活性，引起RET/PTC自身磷酸化，并阻止RET/PTC的转化能力，其也能抑制甲状腺癌细胞株（TPC-1）的生长。在2008 ASCO会议上，呈现了一项舒尼替尼Ⅱ期临床试验的初步结果。研究包括43例MTC和DTC患者，服用舒尼替尼50 mg/d，采取服4周停2周的方案[19]。在31例DTC患者中，总体反应率为13.0%，68.0%患者病情稳定；而在MTC患者中没有发现有反应的证据，尽管观察到83.0%患者病情稳定[19]。血小板减少、粒细胞减少、疲劳、高血压和胃肠道症状是舒尼替尼的不良反应。

2.3.3 卡博替尼（cabozantinib）另一种对抗甲状腺癌很有前途的治疗是口服卡博替尼。其以VEGFR-1、VEGFR-2、C-MET、RET、c-kit为靶点[20]。Kurzrock等[21]在37例MTC患者中进行了Ⅰ期临床试验发现，每日最大耐受剂量为175 mg。37例患者中病情部分缓解15例，病情稳定达6.0个月或更长时间15例。天门冬氨基酸氨基转移酶升高、腹泻、炎症、厌食、疲劳、恶心、呕吐、高血压为常见不良反应。在大多数MTC患者中血浆降钙素和癌胚抗原较前显著降低。2012年11月美国食品药品监督管理局批准了卡博替尼用于治疗转移性甲状腺癌。该批准是基于在330例转移性MTC患者中与安慰剂比较，无进展存活时间大量延长（中位无进展存活时间分别为11.2、4.0个月）[22]。

2.3.4 帕唑帕尼（pazopanib）帕唑帕尼能抑制VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3和c-kit，是一种小分子抑制剂，已被批准用于肾癌的治疗。一项Ⅱ期临床试验入选了39例患者，应用帕唑帕尼800 mg/d，48.6%患者病情部分缓解；88.0%患者甲状腺球蛋白水平较前显著降低（＞30%）；21例患者病情进展，中位无进展存活时间为11.7个月[23]。帕唑帕尼的不良反应包括白细胞减少、疲劳、皮肤色素减退、贫血、恶心、呕吐和腹泻。

2.4 EGFR信号通路

2.4.1 吉非替尼（gefitinib）EGFR-TK抑制剂——吉非替尼已被证明对非小细胞肺癌患者的治疗是有效的。RET/PTC1和RET/PTC3上调EGFR的表达，此外，吉非替尼在微摩尔浓度水平能抑制甲状腺癌细胞株和RET转染细胞株的生长。吉非替尼通过加强电离辐射诱导使EGFR-TK失活，从而抑制FTC和ATC细胞株增殖。

在一项1例ATC患者间歇大剂量使用吉非替尼与固定剂量多西紫杉醇的研究中，在剂量水平1 500 mg时能使病情部分缓解[24]。在一项Ⅱ期临床试验中，晚期或远处转移的甲状腺癌患者（DTC患者18例、MTC患者4例）服用吉非替尼250 mg/d，32.0%患者肿瘤体积减小了（但均不符合部分缓解标准），48.0%患者病情稳定达3.0个月，12.0%患者病情稳定持续12.0个月，24.0%患者为6.0个月。总存活时间和中位无进展存活时间分别为17.5、3.7个月，表明吉非替尼作为单药治疗不可能有显著的临床疗效。最常见的不良反应为恶心、腹泻、皮疹、厌食等[25]。

2.4.2 PPARγ信号通路PPARγ为核激素受体超家族中的一员，其活化能引发在不同类型哺乳细胞中抗肿瘤及抗炎作用。在人类甲状腺癌细胞中，PPARγ配体能诱导凋亡及抑制增殖，在甲状腺癌中能诱导再分化。有研究评估了5种人类ATC细胞株中PPAR γ基因及蛋白的表达[26]，与PTC比较，在5种不同ATC细胞株中，PPARγ基因及蛋白表达水平明显增高。PPARγ配体通过诱导凋亡和下调这些细胞株的侵袭性来抑制细胞增殖[26]。其他的一些研究也证实了这些结果。Chung等[27]也评估了在ATC细胞株中（OCUT-1、ATC-1）PPARγ的作用，在这些细胞中PPARγ是表达的及发挥作用的，被其特殊配体（如曲格列酮和15-去氧-12，14-前列腺素J2等）活化的PPARγ能抑制细胞生长。Aiello等[28]研究了2种PPARγ激动剂——罗格列酮和环格列酮在ATC细胞株中的生物效应，罗格列酮和环格列酮抑制了细胞迁移和生长，提高了凋亡率。最近，有学者提出了一种新的高亲和力的PPARγ激动剂——RS5444，通过诱导细胞周期依赖性激酶抑制剂P21的表达来抑制细胞增殖。

2.5 靶向治疗的耐药尽管取得了一些瞩目的进步，但一些临床试验表明，因为获得性的耐药导致大部分对治疗敏感的患者又会复发。为此，研究耐药性的产生原因及二代抗耐药药物的生产是非常重要的[29]。靶向治疗中获得性耐药与原来存在于癌细胞中的最小亚克隆癌细胞基因组的变化密切相关[30]。如至少有50.0%慢性粒细胞性白血病患者复发，用伊马替尼治疗，在ABL激酶结构域存在突变，所有这些突变似乎降低了药物敏感性[30]。由于这些原因，第2代ABL抑制剂已被开发[如尼洛替尼（达希纳）和达沙替尼）[29]，可以绕过大多数耐伊马替尼的ABL突变，对复发慢性粒细胞白血病患者表现出显著的临床疗效。鉴于上述原因，新的有效的化合物的鉴定对治疗侵略性强的DTC是很有必要的。

3 小结

分子信号通路中，RET、B-Raf和VEGFR-2似乎成为了对在甲状腺癌发展中最有临床意义的靶目标。有遗传学改变的新型化合物的开发对甲状腺癌发展具有至关重要的作用。新的药物的引入，克服了对RAI和TSH抑制性治疗失败DTC患者缺乏有效治疗这个难题。已经证实了在患者中使用抗血管生成抑制剂，如凡德他尼治疗MTC及索拉非尼治疗DTC取得很好的效果。然而，使用TKI治疗对生存的影响还是比较温和的，而且TKI治疗的耐药性及逃逸现象已被描述。为了达到延长寿命及保证好的生活质量的目标，新的化合物的开发很有必要。此外，不贵的个人基因组分析的到来可能会导致患者的特殊化、个体化照顾的新时代。而且，在体外测试这些药物对原代甲状腺癌细胞（从每例患者中获得的）的可能性，可以帮助提高治疗的个性化，尽量避免无效治疗。

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10.3969/j.issn.1009-5519.2015.04.018

：A

：1009-5519（2015）04-0532-04

2014-08-17）

卢甜（1989-），女，湖南娄底人，硕士研究生，主要从事临床医学的研究；E-mail：425055780@qq.com。