血管紧张素转换酶抑制剂临床应用研究进展

陆翠林综述，张兴燊审校（.广西中医药大学附属瑞康医院药学部，广西南宁5300；.广西中医药大学，广西南宁53000）

血管紧张素转换酶抑制剂临床应用研究进展

陆翠林1综述，张兴燊2审校
（1.广西中医药大学附属瑞康医院药学部，广西南宁530011；2.广西中医药大学，广西南宁530001）

血管紧张素转换酶抑制药；高血压；心力衰竭；心肌梗死

自从1981年第一个口服有效的血管紧张素转换酶抑制剂（angiotensin-converting enzyme inhibitors，ACEI）——卡托普利（开搏通）被批准上市以来，该类药物的发展速度非常快。到目前为止，大约有17种药物被批准上市。不同ACEI药物有着相同的药理学作用，现已被广泛用于临床，主要用于治疗高血压、冠状动脉粥样硬化性心脏病（简称冠心病）、慢性心功能不全等心血管疾病，是治疗这些疾病的重要药物。随着研究的深入，发现该类药物对其他疾病也具有一定的治疗作用。现将近期ACEI临床应用研究进展综述如下。

1 概述

ACEI来源于蛇毒，1971年从巴西蝮蛇的蛇毒中分离出来。替普罗肽是首个发现的ACEI，其可以降低高血压患者的血压。但由于替普罗肽价格昂贵，并且是注射剂型，使用不方便。因此，对其结构进行了修饰改造，于1981年合成了第一个具有较好生物利用度的ACEI化合物——开博通，其对血管紧张素转化酶（angiotensinconverting enzyme，ACE）的抑制作用较替普罗肽提高了2 000倍[1]。

ACEI的作用机制主要是通过抑制ACE活性，从而抑制循环及局部组织血管紧张素（angiotensin，Ang）Ⅰ转化为AngⅡ，使AngⅡ生成减少，抑制缓激肽降解[2]，从而具有舒张血管、降低血压的作用。其他的药理作用还包括抑制血小板聚集、预防和逆转心肌重构、保护血管内皮细胞、抗心肌缺血再灌注损伤和增加胰岛素受体的敏感性等[3-4]。

目前，已合成了3代ACEI类药物：第1代以卡托普利为代表，但其结构中含巯基，故有咳嗽等不良反应，耐受性差，使其应用受限；此外，食物能影响其吸收，且半衰期较短，体内消除快，每天多次给药不方便。第2代是以依那普利、贝那普利、雷米普利和福辛普利为代表的前体药物，这些药物本身无活性，需经过肝脏的肝药酶代谢为二酸时才具有抑制ACE活性的作用；这些药物半衰期较长，结构中无巯基，不良反应小；其中贝那普利和福辛普利可经肝、肾双通道排泄，适用于高血压伴肝、肾功能不全者。第3代以赖诺普利为代表，与ACE结合牢固，作用持久，不经肝脏代谢，以原形药物经肾脏排出，更适用于高血压伴肝功能不全者。

2 ACEI的临床应用

ACEI主要用于治疗高血压，对高血压伴以下疾病者也具有很好的疗效，如充血性心力衰竭（congestive heart failure，CHF）、心肌梗死、糖尿病、糖尿病肾病（diabetic nephropathy，DN）、左心室舒张功能不全、动脉粥样硬化等。雷米普利是第一个，也是唯一获得美国食品药品监督管理局（food and drug administration，FDA）批准用于治疗55岁以上有冠心病、脑卒中、外周血管性疾病或糖尿病病史，伴一个或一个以上心血管危险因素（高血压、高脂血症、吸烟等）患者的ACEI类药物[5]。

2.1 高血压ACEI主要通过阻断肾素-血管紧张素-醛固酮系统（renin-angiotensin-aldosteronesystem，RAAS）发挥抗高血压作用。ACEI抑制血管紧张素转化酶，阻止AngⅡ的形成，扩张血管；减少醛固酮分泌，降低血容量从而降低血压。ACEI在治疗高血压时一般不引起反射性心率加快，不出现水、钠潴留，也不易产生耐受性，不影响血脂和血糖代谢，并可改善胰岛素抵抗，对多器官具有保护作用[6]。临床研究显示，ACEI联合利尿剂治疗高血压能显著舒张高血压患者血管，并且对高血压患者的心率、血液生化检测指标无明显影响[7]。ACEI联合血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（angiotensionⅡreceptor antagonist，ARB）治疗肾性高血压疗效显著，安全性高[8]。目前，ACEI已广泛应用于临床各型高血压的治疗，而且新用途也在不断地被发现和认识中。

2.2 CHFCHF是一种复杂的临床症候群，是各种心脏疾病的终末阶段。CHF往往伴RAAS的激活和AngⅡ水平升高[9-10]。因此，降低交感神经系统和RAAS活性，从而抑制心肌重构是心力衰竭治疗的关键。ACEI是目前用于治疗心功能不全的重要药物之一，该类药物能预防和逆转心室重构，提高心脏及血管顺应性，改善左心室功能，从而缓解心力衰竭患者的临床症状和提高患者生活质量，并且能显著降低心力衰竭患者病死率。临床研究显示，ACEI对轻、中、重度心力衰竭均有效[11]。其机制主要与抑制RAAS、减少缓激肽的降解、抑制醛固酮的分泌，从而降低全身血管阻力、降低心室壁张力有关。ACEI还可直接或间接降低血中儿茶酚胺和精氨酸加压素水平，提高副交感神经张力，使心肌耗氧量降低和排出量增加，因此，ACEI是治疗CHF的重要药物[12]。有研究发现，在常规治疗CHF的基础上加用螺内酯和培哚普利，6个月后患者心慌、气短、呼吸困难等症状明显减轻，部分患者可平卧及下床活动；另外，左心室收缩末内径、舒张末内径均明显降低，左心室射血分数及6 min步行距离明显增加[13]；另有研究发现，在CHF常规治疗基础上加用赖诺普利和比索洛尔6个月后疗效明显高于CHF常规治疗组。二者联用可有效预防和逆转患者心室重构，降低CHF患者病死率和再住院率，且无明显不良反应[14]。一项针对年龄大于或等于70岁老年心力衰竭患者的临床研究显示，对于耐受性较差、身体免疫功能较弱的老年患者，ACEI能显著改善其心功能[15]。

2.3 心肌梗死ACEI具有明显的心肌保护作用，能减轻心肌缺血再灌注损伤，其机制与抑制氧自由基的产生、增加心肌血流量、减少梗死面积有关[16]。此外，ACEI还能降低缺血再灌注所致心律失常的发生，预防和逆转心肌重构，降低心力衰竭事件发生率[5，17]。国外有研究证实，ACEI用于心肌梗死患者的治疗，可明显减少梗死面积、显著降低病死率和心力衰竭发生率[2-4]。国内也有研究表明，普伐他汀联合卡托普利可以使心肌梗死患者心血管事件发生率明显下降[18]。

2.4 糖尿病流行病学研究显示，糖尿病和高血压有一定的关联性，在高血压患者中糖尿病患病率约为10%～20%，而糖尿病患者中约50%伴高血压。胰岛素缺乏或胰岛素抵抗可导致血糖和血脂代谢紊乱，从而导致心血管产生病变。ACEI类药物可增加糖尿病和高血压患者对胰岛素的敏感性，改善胰岛素抵抗[19-20]。据文献报道，糖尿病患者如出现微量清蛋白尿，无论有无高血压均应给予ACEI或AngⅡ拮抗剂治疗[21]。Mavrakanas等[22]研究发现，ACEI能明显延缓DN进程，在肾小球病变伴蛋白尿时作用最为显著。

2.5 DN和其他肾病蛋白尿和高血压是慢性肾脏疾病常见临床表现，DN是糖尿病最严重和常见并发症之一。临床研究证实，应用ACEI阻断血管紧张素系统，有助于减少肾病患者的蛋白尿，降低其发展为终末期肾病的危险性[23]。有研究发现，ACEI主要通过扩张肾小球出球小动脉、降低肾小球囊内压，从而改善由此发生的肾小球与肾功能损伤，同时，也通过减少肾脏细胞外基质蓄积而延缓肾小球硬化和肾间质纤维化的发生[24-25]。国外有研究表明，无论对Ⅰ型或Ⅱ型DN还是非糖尿病肾病，应用ACEI治疗3～5周均可显著降低蛋白尿、延缓肾小球滤过率的降低和血肌酐的升高、降低终末期肾病发生率，且ACEI应用越早、时间越长，疗效越好。陈燕等[26]研究表明，ACEI对肾小管功能具有保护作用，能明显减少DN患者尿清蛋白的排泄。有研究证实，ACEI的肾脏保护作用与降压作用无关。但在肾动脉阻塞、肾动脉硬化或肾功能不全伴妊娠者应禁用ACEI，因为在这些状况下，ACEI能增加肾功能损伤，升高血肌酐，甚至产生氮质血症。

2.6 左心室舒张功能不全有研究发现，ACEI还可以抑制神经内分泌系统的激活。脑钠肽（brain natriuretic peptide，BNP）是一种心脏神经激素，在血容量增加和压力超负荷时反应性地由心室肌细胞分泌。在收缩性或舒张性心力衰竭患者中均有所升高，而左心室收缩功能正常者BNP水平升高则有助于左室舒张功能障碍的诊断。黄桂芝等[27]研究了10例舒张功能不全患者，结果表明，ACEI和β-受体阻滞剂合用可增加冠状动脉灌注，改善心肌顺应性，是治疗舒张功能不全性心力衰竭的有效药物。杨青茹[28]研究了贝那普利对左心室收缩功能正常的原发性高血压患者左心室舒张功能和血清BNP水平的影响，结果表明，贝那普利能明显改善高血压患者左心室舒张功能障碍和降低血清BNP水平，且左心室舒张功能障碍越严重者血清BNP水平降低越明显。

2.7 其他近年来，也有研究发现，ACEI可用于抗肿瘤、心肌纤维化、扩张型心肌病和阿尔茨海默病等。但这些研究均还处于临床前研究阶段，希望不久的将来能在临床上得到证实并广泛应用。

3 不良反应

ACEI不良反应轻微，患者一般耐受良好。除偶有恶心、腹泻等消化道反应或头晕、头痛、疲倦等中枢神经系统反应外，还包括以下几个方面：（1）首剂低血压，主要由口服吸收快、生物利用度高的药物所致。（2）干咳，是ACEI较常见的不良反应，发生率约为10%～20%，也是被迫停药的主要原因，停药后可消失。干咳以依那普利发生率较高，福辛普利较低。（3）高血钾，不同ACEI类药物对血钾的影响大同小异。（4）低血糖，主要原因为增加了胰岛素敏感性。（5）肾功能损伤，主要发生在肾动脉阻塞或肾动脉硬化的患者。（6）胎儿畸形，可引起胎儿发育不良，甚至死胎。有些药物可通过乳汁分泌，如福辛普利，故哺乳期妇女禁用。（7）血管神经性水肿，多发生在口腔或脸部，多于用药后第1个月左右发生，一旦发生应立即停药。（8）含巯基的药物可产生味觉障碍、皮疹和白细胞缺乏等。以上几点不良反应中以干咳和血管神经性水肿发生率较高，在使用中应予以特别注意。

4 展望

目前，ACEI在临床上得到广泛应用，与其他降压药物比较，ACEI具有减少尿蛋白和改善肾功能的作用。大量研究表明，以ACEI为基础联合其他降压药具有提高疗效、减少药物用量、降低治疗费用、减少不良反应和提高患者依从性等优点。在慢性充血性心力衰竭、心肌梗死、糖尿病及DN等方面ACEI也得到广泛应用。期望在不久的将来，除心血管疾病外，ACEI也能应用于其他疾病的治疗，如肿瘤和阿尔茨海默病等。

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：A

：1009-5519（2015）04-0535-04

2014-08-24）

陆翠林（1971-），女，广西南宁人，主管药师，主要从事医院药学和临床药学研究工作；E-mail：cuilin.3058@163.com。