大黄人参方缓解晚期消化道恶性肿瘤患者化疗副反应及提高疗效的临床研究※

李炳茂　彭　晔　王艳玲　胡志强　姜瑞博

(哈励逊国际和平医院中医科，河北　衡水　053000)

大黄人参方缓解晚期消化道恶性肿瘤患者化疗副反应及提高疗效的临床研究※

李炳茂彭晔1王艳玲1胡志强2姜瑞博1

(哈励逊国际和平医院中医科，河北衡水053000)

【摘要】目的观察大黄人参方联合化疗治疗晚期消化道恶性肿瘤患者的有效性和安全性。方法将154例晚期消化道恶性肿瘤患者随机分为2组。对照组77例仅予常规化疗，治疗组77例在化疗基础上加用大黄人参方口服。观察2组客观疗效、生活质量、生存期及不良反应。结果治疗组临床获益率(88.31%)高于对照组(74.32%，P<0.05)；治疗组治疗后卡氏评分(KPS)评分好转率、食欲增加率及体质量增加率均高于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)；治疗组白细胞减少、恶心呕吐、腹泻、肝肾功能损害及脱发不良反应发生率低对照组 (P<0.05)；治疗组无进展生存时间(PFS)较对照组明显延长(P<0.05)。结论大黄人参方联合化疗治疗晚期消化道恶性肿瘤能够提高患者临床获益率，改善生活质量，延长生存期，减轻化疗毒副反应。

【关键词】大黄；人参；消化系统；肿瘤；抗肿瘤联合化疗方案；有效性研究；中药疗法

消化道恶性肿瘤首选治疗方式为手术切除，但术后复发、转移率较高，因消化道恶性肿瘤早期症状多不典型，多数患者就诊时已为晚期，丧失了根治性手术切除的机会，仅能依靠以化疗为主的综合治疗。晚期患者化疗疗效并不确切，且患者耐受性较差。多项临床研究显示，中医药在减少化疗副反应，改善症状，提高患者的生活质量等方面具有独特的优势[1-2]。2012-02—2014-12，我们采用大黄人参方联合化疗治疗晚期消化道恶性肿瘤患者77例，并与单纯化疗治疗晚期消化道恶性肿瘤患者77例对照观察，结果如下。

1资料与方法

1.1一般资料全部154例均为我院肿瘤科收治的晚期消化道恶性肿瘤患者，随机分为2组。治疗组77例，男46例，女31例；年龄28～68岁，平均(56.58±6.90)岁；胃癌32例，结肠癌30例，食管癌8例，原发性肝癌7例；卡氏评分(KPS)[3]91~100分21例，81~90分34例，60~80分22例。对照组77例，男48例，女29例；年龄35～70岁，平均(58.61±6.92)岁；胃癌32例，结肠癌30例，食管癌8例，原发性肝癌7例；KPS评分91~100分23例，81~90分29例，60~80分25例。2组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2病例选择

1.2.1诊断标准所有病例均经病理组织学或细胞学确诊[4]，按照国际抗癌联盟(2009)TNM分期为ⅢB及Ⅳ期[5]。

1.2.2纳入标准TNM分期ⅢB及Ⅳ期；所有病例均经病理组织学或细胞学确诊，无手术指征或手术后复发转移患者，均有客观疗效观察指标，即超声影像学检查可测量病灶；KPS评分≥60分，无恶性肿瘤引起的梗阻性呕吐，预计生存期>3个月；与末次放疗、化疗结束时间间隔>4周；血常规及肝、肾功能均在正常范围。

1.2.3排除标准未经病理组织学或细胞学确诊；无可测量病灶；有联合化疗禁忌证者；与末次放疗、化疗结束时间间隔≤4周；疾病本身引起严重恶心、呕吐或出现梗阻性呕吐者均予排除。

1.3治疗方法

1.3.1对照组单纯予以化疗。①胃癌、食管癌给予改良DCF方案化疗。化疗第1 d给予多西他赛注射液(江苏恒瑞医药股份有限公司，国药准字H20020543)60 mg/m2，加入 0.9%氯化钠注射液100 mL中静脉滴注；化疗第1~4 d给予注射用顺铂(齐鲁制药有限公司，国药准字H20023460)75 mg/m2，加入 0.9%氯化钠注射液100 mL中，每日1次静脉滴注；化疗第1~2 d给予注射用亚叶酸钙(国药一心制药有限公司，国药准字H20053382)200 mg/m2，加入 5%葡糖糖注射液250 mL，每日1次静脉滴注，而后予氟尿嘧啶注射液(天津金耀氨基酸有限公司，国药准字H12020959)400 mg/m2，加入 0.9%氯化钠注射液100 mL，每日1次快速静脉滴注，后予氟尿嘧啶注射液600 mg/m2，加入0.9%氯化钠注射液中持续静脉泵入22 h。21 d为1个周期。②结肠癌、原发性肝癌给予FOLFOX4方案化疗[6]。化疗第1 d给予注射用奥沙利铂(江苏恒瑞医药股份有限公司，国药准字H20000337)85 mg/m2，加入5%葡萄糖注射液500 mL中静脉滴注2 h；化疗第1~2 d给予注射用亚叶酸钙200 mg/m2，加入5%葡糖糖注射液250 mL ，每日1次静脉滴注；化疗第1~2 d给予氟尿嘧啶注射液400 mg/m2，加入0.9%氯化钠注射液100 mL，每日1次快速静脉滴注，后予氟尿嘧啶注射液600 mg/m2，加入0.9%氯化钠注射液中持续静脉泵入22 h。14 d为1个周期。

1.3.2治疗组在对照组基础上予大黄人参方治疗。药物组成：大黄6 g，人参10 g，仙鹤草20 g，白芍药20 g，薏苡仁20 g，鸡内金10 g，甘草10 g。根据患者具体情况，辨证加减。日1剂，水煎取汁300 mL，分早晚2次温服，连服7 d。如呕吐严重，不能口服中药者，给予大黄人参方灌肠。

1.3.3疗程及其他2组化疗前均常规使用盐酸托烷司琼注射液(广州白云山天心制药股份有限公司，国药准字H20060573)预防呕吐，据骨髓抑制使用粒细胞巨噬细胞集落刺激因子。14 d为1个周期化疗者，至少接受3个周期治疗后评价疗效，21 d为1个周期化疗者，至少接受2个周期治疗后评价疗效。观察2组患者客观疗效、生活质量、生存期及不良反应。

1. 4观察指标

1.4.1近期疗效参照实体瘤疗效评价标准(RECIST)进行评价[7]，分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、疾病稳定(SD)及疾病进展(PD), 以(CR + PR)计算有效率，以(CR + PR + SD)计算临床获益率，取得CR或PR者在4周后再行影像学检查确证。

1.4.2生活质量状况的评价标准

1.4.2.1行为状态评分应用KPS评分法[3]，治疗前后进行评分，好转： KPS评分增加≥10分；稳定：KPS评分无明显变化；恶化：KPS评分减少≥10分。

1.4.2.2食欲改变情况[8]增加：每日进食量增加≥100 g；稳定：每日进食量变化<100 g；减少：每日进食减少≥100 g。

1.4.2.3体质量变化治疗前后比较，体质量增加或减少1 kg为增加或减少，凡未超过1 kg者为稳定。

1.4.3化疗毒性反应按照美国国立癌症研究所常规毒性判定标准[9]评价化疗药物毒性分级, 分为Ⅰ～Ⅳ级。

1.4.4生存期无进展生存时间(PFS)是从化疗开始至疾病进展或死亡的时间，按月计算。

2结果

2.1化疗情况治疗组77例，共完成245个化疗周期，平均(3.18±0.81)个周期；对照组有3例因不能耐受化疗副反应，改用其他治疗，其余74例共完成204个化疗周期，平均(2.76±0.86)个周期。

2.22组疗效比较见表1。

表1　2组疗效比较　例

与对照组比较，*P<0.05

由表1可见，治疗组有效率高于对照组，但2组比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗组临床获益率高于对照组，2组比较差异有统计学意义(P<0.05)。

2.32组治疗后KPS评分、食欲及体质量改善情况比较见表2。

表2　2组治疗后KPS评分、食欲及体质量

与对照组比较，*P<0.05

由表2可见，治疗组治疗后KPS评分好转率、食欲增加率及体质量增加率均高于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)。

2.4 2组毒副反应比较见表3。

表3　2组毒副反应比较　例(%)

与对照组同级比较，*P<0.05

由表3可见，血液学毒性、胃肠道反应、脱发等不良反应均为2组主要不良反应。治疗组白细胞减少、恶心呕吐、腹泻、肝肾功能损害及脱发不良反应发生率低对照组，差异有统计学意义 (P<0.05)。

2.52组PFS比较治疗组PFS为4~12个月，平均(7.69±2.01)个月；对照组PFS为3~10个月，平均(6.47±1.79)个月。治疗组PFS较对照组明显延长，差异有统计学意义(P<0.05)。

3讨论

据国家癌症中心、卫生计生委疾病控制局发布的《中国2010年恶性肿瘤发病与死亡》[10]数据显示，2010年肺癌、女性乳腺癌、胃癌、肝癌、食管癌、结直肠癌及宫颈癌是我国主要的常见的恶性肿瘤；肺癌、肝癌、胃癌、食管癌、结直肠癌、女性乳腺癌及胰腺癌是主要的肿瘤死因。消化道恶性肿瘤发病率和死亡率均位居前五，严重威胁着人民的生命健康。

恶性肿瘤中60%以上为消化道肿瘤，因早期症状不典型，发现时多已为晚期，丧失根治性手术机会，化疗为主的综合治疗为主要治疗手段。同时含有5氟尿嘧啶、铂类的化疗方案常引起食欲下降、恶心呕吐、体质量下降、骨髓抑制等副作用，很多患者难以耐受，影响患者的生活质量，甚至因为耐受性差而不能按时、足量完成全程化疗。研究还发现转化生长因子-β1(TGF-β1)、白细胞介素6(IL-6)等免疫抑制因子与多种恶性肿瘤的发生发展关系密切，在胃癌、食管癌、结直肠癌、肝癌等消化道恶性肿瘤患者的血清中TGF-β1、IL-6等免疫抑制因子多高表达[11-12]，提示恶性肿瘤患者存在免疫抑制[13]。因此，降低化疗的毒副作用，提高患者生活质量及免疫力，提高疗效在肿瘤临床中越来越受到重视。

中医学认为，肿瘤发病原因为人体内正气虚损，邪气蕴结于脏腑，致使气机受阻，血行不畅，痰瘀毒结。正所谓“积之所成者，正气不足，而后邪气踞之。”晚期消化道恶性肿瘤患者以虚为主，虚实夹杂，既有脾肾气虚、阴血不足，又有血瘀痰湿阻滞。又因化疗药物属毒热之品，易耗气伤津，损伤人体气血及脏腑功能，特别是脾胃功能更易损伤，加上晚期消化道恶性肿瘤患者本身消化吸收功能已经受损，化疗耐受性差，患者体质明显下降，严重影响治疗效果及生活质量。故治疗上以补气健脾养阴为主，兼顾清热解毒祛瘀。本研究重用健胃消导、降气通瘀的大黄为君，以大补元气、益气扶正的人参为臣药，佐以白芍药养血敛阴，缓急止痛,薏苡仁健脾利湿解毒，仙鹤草止血、止泻、补虚，鸡内金消积导滞，健运脾胃，甘草补中益气，缓急止痛，兼能酸甘化阴，减少化疗药物对气阴的损伤。本方攻补兼施，标本同治，扶正而不留邪，祛邪而不伤正，共同起到益气健脾养胃、袪瘀解毒通降之功。现代药理研究表明，大黄中大黄素可调节胃肠动力，改善白细胞等血液系统指标，大黄酸干扰肿瘤细胞DNA模板功能，抑制肿瘤细胞的生长[14]；人参中调节免疫功能的活性成分为人参皂甙和人参多糖，具有提高免疫力及抗肿瘤作用[15]；白芍药中所含白芍总苷，除具有抗炎、止痛、保肝作用，还可以抑制自身免疫反应[16]；仙鹤草除具有止血、止泻、补虚作用外，还具有抗炎、抗肿瘤、升血小板的作用[17]。

本研究采用大黄人参方联合化疗治疗晚期消化道恶性肿瘤，与单纯给予化疗的对照组比较，虽有效率未得到提高，但临床获益率明显高于对照组，患者的生活质量得到明显改善，PFS较对照组延长，白细胞减少、恶心呕吐、腹泻、肝肾功能损害及脱发等不良反应发生率明显低于对照组。

综上所述，大黄人参方联合化疗治疗晚期消化道恶性肿瘤提高了患者临床获益率，改善生活质量，延长生存期，减轻化疗不良反应，耐受性良好，为晚期消化道恶性肿瘤的治疗提供了新的思路与方法，值得临床推广应用。

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(本文编辑：李珊珊)

※项目来源：河北省中医药管理局2012年度中医药类科研计划项目(编号：2012066)

1哈励逊国际和平医院肿瘤科，河北衡水053000

2河北省邯郸市中心医院放射科，河北邯郸056000

Clinical observation of Dahuang-renshen formula on chemotherapy side effects reduction and therapeutic efficiency improvement in patients with advanced gastrointestinal carcinomaLIBingmao*,PENGYe,WANGYanling,etal.*DepartmentofTraditionalChineseMedicine,HalisonInternationalPeaceHospital,Hebei,Hengshui053000

【Abstract】Objective To observe the efficacy and safety of Dahuang-renshen formula combined with chemotherapy on the treatment of advanced gastrointestinal carcinoma. Methods 154 advanced gastrointestinal carcinoma patients were randomly divided into two groups. 77 patients in control group were treated by routine chemotherapy. 77 patients in treatment group were treated by oral Dahuang-renshen formula on the basis of chemotherapy. The objective response, quality of life, survival time and adverse reaction were observed in two groups. Results The clinical benefit rate in treatment group (88.31%) was superior to that in control group (74.32%, P<0.05). The improvement rates of Karnofsky perforemance status (KPS) score, appetite and body mass after treatment were in treatment group were higher than those in control group (P<0.05). The adverse reaction rates of leucopenia, nausea, vomiting, diarrhea, liver and kidney functional lesion and hair loss in treatment group were lower than those in control group (P<0.05). The progression-free survival (PFS) in treatment group was obviously longer than that in control group (P<0.05). Conclusion Dahuang-renshen formula combined with chemotherapy on the treatment of advanced gastrointestinal carcinoma can enhance clinical benefit rate, improve quality of life, prolong survival time, and relieve the side effect and adverse reaction of chemotherapy.

【Key words】Dahuang; Reshen; Digestive system; Carcinoma; Antineoplastic combined chemotherapy protocols; Validation study; Traditional Chinese medicine theapy

(收稿日期：2014-12-31)

作者简介：李炳茂(1957—)，男，主任中医师，硕士。研究方向：糖尿病、恶性肿瘤及疑难杂病等的中医药治疗。

【中图分类号】R735.05

【文献标识码】A

【文章编号】1002-2619(2015)12-1780-05

doi:10.3969/j.issn.1002-2619.2015.12.05