结直肠癌患者血清肿瘤标志物联合检测的临床意义

张军艳, 邓显峰, 张青梅, 陆明海

(湖北省十堰市中医医院 1. 检验科; 2. 眼耳鼻喉科, 湖北 十堰, 442012)

结直肠癌患者血清肿瘤标志物联合检测的临床意义

张军艳1, 邓显峰2, 张青梅1, 陆明海1

(湖北省十堰市中医医院 1. 检验科; 2. 眼耳鼻喉科, 湖北 十堰, 442012)

摘要:目的探讨血清肿瘤标志物联合检测在结直肠癌(CRC)患者病情监测中的临床意义。方法116例CRC患者根据不同肿瘤分期分为Ⅰ～Ⅱ期组50例和Ⅲ～Ⅳ期组66例，比较2组血清肿瘤标志物水平。同时比较化疗后12个月和24个月时复发转移与未复发转移者血清肿瘤标志物水平差异。结果Ⅰ～Ⅱ期组患者血清癌胚抗原(CEA)、糖链抗原19-9(CA19-9)和CA242水平均显著低于Ⅲ～Ⅳ期组，差异有统计学意义(P<0.05); 2组血清甲胎蛋白(AFP)、CA724水平比较，差异无统计学意义(P>0.05); 化疗后12个月，复发转移与无复发转移患者血清CEA、CA199、CA242、CA724水平比较，差异有统计学意义(P<0.05); 2组血清AFP水平比较，差异无统计学意义(P>0.05); 化疗后24个月，复发转移与无复发转移患者血清CEA、CA199、CA242、AFP、CA724水平比较，差异有统计学意义(P<0.05)。结论血清肿瘤标志物联合检测在评估CRC患者病情、监测化疗后是否复发转移上具有一定临床价值。

关键词:肿瘤标志物; 结直肠癌; 肿瘤分期; 复发; 转移

结直肠癌(CRC)是常见消化系统肿瘤之一，随着居民生活水平的提高和生活习惯的改变, CRC的发病率近年来呈现逐年升高趋势[1]。目前，国内CRC患者5年生存率约为50%, 多数患者因确诊较晚，延误治疗时间，另外，治疗不规范以及术后的复发转移也是影响患者生存质量的重要因素[2]。因此，早期发现和诊治CRC已经成为了临床医师普遍关注的热点。近几年，肿瘤标志物检测在肿瘤早期诊断、病情监控和疗效评估中应用效果较好[3]。本研究对癌胚抗原(CEA)、糖链抗原19-9(CA19-9)、CA242、CA724和甲胎蛋白(AFP)等多项肿瘤标志物检测在CRC患者病情监测中的临床应用进行回顾性分析，探讨联合检测在CRC病情监测中的临床意义。

1资料与方法

1.1　一般资料

选取2011年5月—2012年5月于湖北省十堰市中医医院接受治疗的116例CRC患者为研究对象，均符合美国结直肠外科医师学会发布的《直肠癌诊治应用指南2013修订版》[4]中CRC相关诊断标准，且经影像学及组织病理学检查确诊。所有患者均有完整随访记录，随访期间定期检查肿瘤标志物水平。排除标准: ① 合并重要脏器严重疾病; ② 合并血液系统疾病; ③ 妊娠期或哺乳期患者; ④ 不能配合完成24个月随访者。116例患者中男66例，女50例；年龄22～64岁，平均(34.77±5.43)岁；结肠癌61例，直肠癌55例。按照国际抗癌联盟(UICC)TNM分期标准Ⅰ期6例，Ⅱ期44例，Ⅲ期50例，Ⅳ期16例。所有患者均对本研究知情同意，签署同意书。

1.2　方法

1.2.1化疗方法：患者均于术后21～28 d开始行全身化疗，化疗方案采用常规FOLFOX4方案(奥沙利铂+亚叶酸钙+5-氟尿嘧啶)：奥沙利铂85 mg/m2加入至5%葡萄糖液500 mL, 静脉滴注2 h, 第1天; 亚叶酸钙200 mg/m2加入至生理盐水250 mL, 静脉滴注2 h, 第1～2天; 5-氟尿嘧啶(5-FU)400 mg/m2, 于亚叶酸钙滴注完成后静脉注射，第1～2天; 5-FU 600 g/m2加入至生理盐水250 mL, 持续静脉输注22 h, 第1～2天[5]。每2周为1周期，连续治疗9～12周期。每日化疗前15 min患者均静脉注射托烷司琼4 mg止吐预处理。化疗周期定期查血常规、肝肾功能和心电图。

1.2.2肿瘤标志物检测：患者均于清晨使用真空采血管抽取空腹静脉血3～4 mL, 3 000转/min离心10 min后分离血清，使用全自动电化学发光仪和全自动酶免分析仪检测CEA、CA19-9、CA242、CA724和AFP[6]。所有试剂盒均购自美国sigma公司，检测方法按照试剂盒说明书进行。

1.3　观察指标

比较不同肿瘤分期患者化疗前血清肿瘤标志物水平差异，以及随访12月和24个月时复发转移与未复发转移患者血清肿瘤标志物水平差异。各指标正常参考值: CEA<3 μg/L, CA19-9<20 U/mL, CA242<12 U/mL, CA724<5.0 U/mL, AFP<15 μg/L[7]。

2结果

2.1　不同肿瘤分期患者血清肿瘤标志物水平比较

根据TNM分期不同将116例患者分为Ⅰ～Ⅱ期组50例和Ⅲ～Ⅳ期组66例。Ⅰ～Ⅱ期组患者血清CEA、CA19-9、CA242水平均显著低于Ⅲ～Ⅳ期组，差异有统计学意义(P<0.05); 2组患者血清AFP、CA724水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。

表1　不同分期患者血清肿瘤标志物水平比较

与Ⅲ～Ⅳ期组比较，*P<0.05。

2.2　复发转移与未复发转移者血清肿瘤标志物水平比较

本研究中116例患者化疗后6个月均未发现有转移或复发病例；化疗后12个月时41例发生复发转移，包括：5例复发，2例腹腔淋巴结转移，12例肺转移，19例肝转移，3例盆腔转移。复发转移患者与无复发转移患者血清CEA、CA19-9、CA242、CA724水平比较，差异有统计学意义(P<0.05); 2组血清AFP水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)，见表2。

化疗后24个月后又有15例发生复发转移，包括: 1例复发, 4例腹腔淋巴结转移，2例肺转移，2例肝转移，1例盆腔转移，5例死亡。复发转移与无复发转移患者血清CEA、CA19-9、CA242、AFP、CA724水平比较，差异有统计学意义(P<0.05), 见表3。

表2　化疗后12个月复发转移与未复发转移患者血清肿瘤标志物水平比较±s)

与无复发转移患者比较，*P<0.05。

表3　治疗后24个月复发转移与未复发转移患者血清肿瘤标志物水平比较±s)

与无复发转移患者比较，*P<0.05。

3讨论

肿瘤标志物是由恶性肿瘤细胞在增殖过程中产生或分泌的生化物质，具有生物学特性，可以作为早期诊断肿瘤发生的标志物[8]。临床研究[9]表明，肿瘤标志物种类较多，不同类型的恶性肿瘤可产生同一种肿瘤标志物，而一种恶性肿瘤也可产生多种肿瘤标志物。因此，单纯依据一种肿瘤标志物并不能作为诊断某一肿瘤的依据，多项肿瘤标志物联合检测可大幅度提高恶性肿瘤诊断的敏感性。

本研究观察了不同分期CRC患者以及疾病进展不同阶段的血清CEA、CA19-9、CA242、AFP、CA724的表达水平。CEA为结肠腺癌细胞中存在的酸性糖蛋白，在消化系恶性肿瘤中较为常见[10]。由于结直肠癌细胞极性紊乱，其分泌的CEA会进入血液导致血型CEA升高超过正常值上限。CA19-9为低聚糖类肿瘤相关的抗原，Zhang等[11]的研究表明消化道恶性肿瘤患者血清CA19-9较健康人群升高明显。Prager等[12]的研究指出CEA、CA19-9均与消化系统恶性肿瘤患者肿瘤分期、淋巴结转移、生存率以及预后有紧密联系。CA242为唾液酸化鞘糖醋类抗原，与CA19-9相比，其具更好的特异性和诊断效率[13]，是辅助诊断CRC的临床常用标志物。AFP是胚胎性肿瘤相关蛋白，常俊峰等[14]发现AFP可作为原发性肝癌的特异性诊断标志物。CA724属于高分子量糖蛋白抗原，在CRC患者中表达率较高。本研究结果显示，Ⅰ～Ⅱ期组患者血清CEA、CA19-9、CA242水平均显著低于Ⅲ～Ⅳ期组，差异有统计学意义(P<0.05)。提示随着临床分期升高，肿瘤标志物水平有显著提高，这可能是由于肿瘤分期与肿瘤恶性程度呈正相关，肿瘤恶性程度越高，浸润程度越深、肿瘤细胞增殖越活跃，导致肿瘤标志物水平呈现上升趋势[15]。

另外，刘苑欢等[16]指出，病理分期、影像学检查作为监测及评估CRC患者病情的常用标准在发现微小病灶上有明显劣势，而微小病灶是引发CRC患者术后复发和转移的重要危险因素，可对CRC患者术后生存时间产生较大影响。术后化疗可有效控制微小病灶的进展，宋培栋等[17]的研究指出，化疗后CRC患者肿瘤标志物水平出现不同程度下降，尤其是化疗效果明显者下降幅度更大；但化疗6个月以后患者肿瘤标志物水平可能出现升高情况，提示肿瘤可能有复发、转移发生。本研究结果显示，化疗后6个月未发现有转移或复发病例；化疗后12个月41例复发转移，复发转移组与无复发转移组患者血清CEA、CA19-9、CA242、CA724水平比较，差异有统计学意义(P<0.05)；化疗后24个月后又有15例发生复发转移，复发转移组与无复发转移组患者血清CEA、CA19-9、CA242、AFP、CA724水平比较，差异有统计学意义(P<0.05)。提示血清肿瘤标志物联合检测对化疗后患者是否复发具有较高敏感性。

综上所述，CEA、CA19-9、CA242、AFP、CA724等血清肿瘤标志物联合检测能够评估CRC患者治疗效果，肿瘤标志物水平短暂下降后又上升又可作为预测病情进展的依据，在评估CRC患者病情、监测化疗后是否复发转移上具有潜在价值。

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Clinical significance of combined detection of serum tumor markers in patients with colorectal cancer

ZHANG Junyan1, DENG Xianfeng2, ZHANG Qingmei1, LU Minghai1

(1.DepartmentofLaboratory; 2.DepartmentofOphthalmologyandOtolaryngology,

ShiyanHospitalofTraditionalChineseMedicine,Shiyan,Hubei, 442010)

ABSTRACT:ObjectiveTo explore the clinical significance of combined detection of serum tumor markers in patients with colorectal cancer (CRC). MethodsA total of 116 CRC patients were divided into stageⅠ～Ⅱ group(n=50) and stage Ⅲ～Ⅳ group (n=66) according to phase of tumor, and levels of serum tumor markers [including carcino-embryonie antigen (CEA), carbohydrate antigen CA19-9 (CA19-9), CA242, CA724 and alpha fetal protein (AFP)] were analyzed. Levels of serum tumor markers after 12 months and 24 months of chemotherapy were compared between patients with relapse or metastasis and patients without relapse or metastasis. ResultsThe levels of CEA, CA199 and CA242 in the stage Ⅰ～Ⅱ group were lower than those in the stage Ⅲ～Ⅳ group (P<0.05). There were no significant differences in levels of AFP and CA724 between two groups (P>0.05). After 12 months of chemotherapy, except for AFP, there were significant differences in the levels of CEA, CA199, CA242 and CA724 between patients with relapse or metastasis and patients without relapse or metastasis (P<0.05). After 24 months of chemotherapy, there were significant differences in levels of all the markers mentioned above between patients with relapse or metastasis and patients without relapse or metastasis (P<0.05). ConclusionThe combined detection of serum tumor markers is helpful for evaluating biological behavior and prognosis of disease in patients with CRC.

KEYWORDS:tumor markers; colorectal cancer; phase of tumor; relapse; metastasis

通信作者:邓显峰, E-mail: 468902050@qq.com

基金项目:中国高校医学期刊临床专项资金(11521011)

收稿日期:2014-12-27

中图分类号:R 735.3

文献标志码:A

文章编号:1672-2353(2015)05-060-04DOI: 10.7619/jcmp.201505019