托伐普坦治疗慢性重度心衰的疗效研究

段班燕，党书毅，蒋学俊*

托伐普坦治疗慢性重度心衰的疗效研究

段班燕1，党书毅2，蒋学俊1*

目的 探讨托伐普坦对慢性重度心衰患者的治疗效果，并随访其半年内的死亡率。方法 49例慢性重度心衰患者根据是否使用托伐普坦分为托伐普坦组(观察组，31例)与常规治疗组(对照组，18例)。记录两组患者的生命体征、电解质、每日清晨体重及液体出入量，观察心功能的改善情况。心脏彩色多普勒测定左室舒张末期内径(LVEDD)及左室射血分数(LVEF)。测定血清肾素(PRA)、血管紧张素Ⅱ(PRA)、醛固酮(ALD)、去甲肾上腺素(NE)、血清氮末端脑钠素原(NT-proBNP)水平及抗利尿激素(ADH)水平。随访患者半年内的死亡相关终点事件。结果 治疗后，托伐普坦组患者心功能明显改善(P<0.05)。用药24 h内，托伐普坦组患者尿量明显增加，体重迅速降低(P<0.01)，血清钠、氯浓度提高(P<0.05)。治疗后，两组LVEDD比较差异无统计学意义(P>0.05)，但托伐普坦组的LVEF值高于常规治疗组，差异有统计学意义(P<0.01)。托伐普坦组血清神经内分泌因子水平降低(P<0.05)。随访6个月，两组死亡率比较差异无统计学意义(P>0.05)。结论 托伐普坦可迅速改善心功能，纠正低钠低氯血症，抑制神经内分泌因子，且不增加死亡风险。

托伐普坦；慢性心衰；神经内分泌因子

0 引言

慢性心衰是目前心血管疾病的主要死因[1]。对于慢性重度心衰患者，常规利尿剂治疗效果往往欠佳，钠水潴留严重[2]。而钠水潴留进一步加重心衰，形成恶性循环。托伐普坦是一种新型的利尿剂，是V2受体拮抗剂，能够选择性和竞争性地抑制血管加压素与V2受体结合[3-4]，抑制肾脏重吸收。而慢性重度心衰患者往往合并稀释性低钠血症，托伐普坦可通过选择性抑制水的重吸收而不增加电解质排出，起到排出自由水抗心衰同时纠正电解质紊乱的双重作用[5-6]。目前，关于托伐普坦的基础及临床研究较多，但有关托伐普坦对慢性重度心衰的研究不足，且尚无有关中国患者的研究数据。基于上述研究结果，我们开展了托伐普坦在中国慢性重度心衰患者中的研究，旨在探讨托伐普坦对慢性重度心衰的治疗效果及其对神经内分泌因子的影响。

1 对象与方法

1.1 病例来源 选择2013年6-12月于湖北医药学院附属太和医院心内科住院的患者49例。所有纳入研究的患者均签署知情同意书，并通过我院伦理委员会审核。根据患者家属是否愿意使用托伐普坦(全自费)，分为常规治疗组(对照组，31例)及托伐普坦组(观察组，18例)。两组性别、年龄、病因等基线资料比较差异无统计学意义(P>0.05)。要求观察组家属不得向患者告知药名及暗示。

1.2 纳入及排除标准

1.2.1 纳入标准 所有患者均符合慢性心力衰竭的诊断标准，原发病包括：冠心病、扩张型心肌病、高血压心脏病、肺源性心脏病等。均为既往经病因处理及规范化抗心衰治疗后，症状及体征变化不明显或加重者，同时符合以下标准：①心功能为NYHA分级标准Ⅲ～Ⅳ级；②左心室射血分数(LVEF)≤40%。

1.2.2 排除标准 不符合纳入标准者；血流动力学不稳定；安装辅助循环装置；急性心肌梗死，肥厚型心肌病，甲亢性心脏病、心肌炎、心肌淀粉样变性，重度主动脉瓣狭窄，重度肺动脉高压；1个月内有血栓事件；高死亡风险因素：如恶性心律失常、心源性休克等；严重肝肾功能不全者；明显感染；恶性肿瘤者。

1.2.3 终止标准 研究对象出现严重药物不良反应、严重并发症需特殊处理、特殊生理反应等。

1.3 治疗药物 托伐普坦(商品名：苏麦卡，分子式：C26H25C1N2O3，生产单位：浙江大冢制药有限公司，规格：15 mg×5粒，批准文号：国药准字H20110115。用法：口服，15 mg/次，1次/d。其余抗心衰治疗药物遵循2009ACC/AHA成人慢性心力衰竭诊断治疗指南，包括休息，限盐，利尿剂、洋地黄类制剂、扩血管药、ACEI/ARB、β受体阻滞剂、螺内酯等。根据基础病因的不同酌情调整治疗方案。

1.4 试验设计方法

1.4.1 采用随机单盲对照法 所有患者均接受心衰药物的规范化治疗。观察组在此基础上加用托伐普坦口服(15 mg，1次/d)，5 d为1个疗程。

1.4.2 观察方法 ①设计临床试验观察表，由专人记录患者病情变化及各指标的变化；②观察并记录药物不良反应。

1.5 观察指标

1.5.1 常规指标检测 包括三大常规(血、尿、便)，肝肾功能、电解质、胸片等。

1.5.2 药物疗效观察 按NYHA分级方法，根据患者临床症状变化情况评定心功能疗效。显效：心衰基本控制或心功能提高Ⅱ级以上；有效：心功能提高Ⅰ级尚不足Ⅱ级；无效：心功能提高不足Ⅰ级；恶化：心功能恶化Ⅰ级或Ⅰ级以上。

1.5.3 心脏彩超及神经内分泌因子的检测 治疗前后所有患者均接受心脏彩色多普勒及神经内分泌因子测定。心脏彩色多普勒为Philip公司生产的LOGIQ E9，均由我院心脏彩超室专人测量，采用改良Simpson法测定左室舒张末期内径(LVEDD)，并经体表面积校正后，计算相应的左室射血分数(LVEF)；放免法测定肾素(PRA)、血管紧张素Ⅱ(PRA)、醛固酮(ALD)、去甲肾上腺素(NE)，ELISA法检测血清氮末端脑钠素原(NT-proBNP)水平及抗利尿激素(ADH)，试剂由罗氏公司提供。

1.5.4 随访 所有患者在出院后半年内均接受随访，主要随访终点事件(死亡/存活)，判断随访终点事件是否与心血管疾病相关。

2 结果

2.1 两组患者心功能改善情况比较 治疗1个疗程后，对照组的总有效率低于观察组(54.8% vs.83.3%)，差异有统计学意义(χ2=4.08，P<0.05)；两组显效率比较差异有统计学意义(9.7% vs.33.3%，χ2=4.25，P<0.05)；两组恶化率比较差异无统计学意义(9.7% vs.5.6%，χ2=0.26，P>0.05)。见表1。

表1 两组患者治疗后心功能改善情况比较(例，%)

注：与对照组比较，*P<0.05

2.2 两组患者治疗前后尿量及体重改变比较 治疗后1 d，观察组患者尿量明显增加，尿量增加的同时伴随体重的明显下降。治疗后1～5 d，两组尿量增加值及体重下降值比较，差异有统计学意义(P<0.01)。见表2。

表2 两组治疗后尿量改变及体重改变的比较

注：与对照组比较，*P<0.05,**P<0.01。所有数据均为与治疗前基线数据的差值

2.3 两组患者治疗前后血清钠、氯浓度比较 慢性重度心衰患者在长期使用大剂量利尿剂后，往往出现低钠低氯性碱中毒。托伐普坦能够在快速利尿的同时提高血钠、血氯浓度(P<0.05)，在1个疗程后基本达到正常范围，避免了一般利尿剂在利尿的同时引起的电解质紊乱，见表3。

表3 两组治疗前后血清钠、氯浓度比较(mmol/L)

注：与对照组比较，*P<0.05，**P<0.01；与治疗前比较，△P<0.01

2.4 两组患者治疗前后LVEF、LVEDD比较 见表4。由表4可见，治疗后，观察组患者的LVEF值升高，差异有统计学意义(P<0.01)。两组治疗前后的LVEF、LVEDD差值比较，差异均有统计学意义(P<0.01，P<0.05)。

表4 两组患者LVEF、LVEDD比较(mm)

注：与对照组比较，*P<0.05，**P<0.01；与治疗前比较，△P<0.01

2.5 托伐普坦对神经内分泌因子的影响 本研究观察了两组患者治疗前后血清神经内分泌因子(包括：PRA、AngⅡ、ADH、NE、NT-proBNP等)的变化。见表5。由表5可见，治疗后，两组患者血清ADH、ALD均降低，差异有统计学意义(P<0.05)，但两组PRA、ADH、ALD比较差异无统计学意义(P>0.05)，两组治疗前后的PRA、ADH、ALD差值比较差异有统计学意义(P<0.05或P<0.01)；治疗后，观察组血清AngⅡ、NE及NT-proBNP等均降低(P<0.05)，且两组治疗前后差值比较差异有统计学意义(P<0.05)。

表5 两组治疗前后血清神经内分泌因子比较

注：与对照组比较，*P<0.05，**P<0.01；与治疗前比较，△P<0.01

2.6 两组患者半年内终点事件的随访 于患者出院后6个月进行随访，对照组、观察组分别有3例(9.68%)、1例(5.56%)死亡，两组死亡率比较差异无统计学意义(P>0.05)。

3 讨论

目前心衰的治疗包括利尿、扩管、强心及改善心室重构等，利尿是心衰治疗的基石[7]。但在慢性重度心衰患者中，往往存在利尿剂抵抗现象，治疗效果不佳[8]。托伐普坦是V2受体拮抗剂，能够选择性和竞争性地抑制血管加压素与V2受体结合，有排水抗心衰且纠正电解质紊乱的双重效应[5-6]，因此，可能具有更强的利尿效果，尤其适用于慢性重度心衰合并稀释性低钠血症的患者[4]。

本研究结果显示，托伐普坦可在短期内显著改善临床症状，提高心功能，患者每日尿量较常规治疗前明显增加，体重下降明显，表明托伐普坦作为一种新型利尿剂，对慢性重度心衰有快速减轻钠水潴留的作用。同时，超声指标显示，托伐普坦可提高射血分数，但不减少左室舒张末期内径，说明其短期使用对心脏结构形态的影响不大，与Udelson等[9]研究一致。慢性重度心衰患者往往伴发低钠低氯血症，这是心衰死亡率增加的危险因素。托伐普坦可解决这一问题，可能与其竞争性地抑制血管加压素与V2受体结合，抑制水的重吸收，排除自由水而不增加电解质排除相关。有报道，托伐普坦可使80%的低钠血症患者恢复正常，而安慰组仅为40%[10]。托伐普坦的作用时间可持续24 h，呈剂量依赖性。24 h内血清氯、钠浓度即有升高，48 h逐渐恢复至正常水平，氯浓度升高超过正常高限[11]。表明托伐普坦对合并低钠血症的慢性重度心衰患者是十分适宜的。

心衰的发生发展伴有神经内分泌因子的激活，抑制其激活有助于心衰的长期防治。本研究结果显示，与常规治疗组比较，托伐普坦组AngⅡ、NE水平显著降低(P<0.05)，PRA、ADH、ALD亦略低，但差异无统计学意义(P>0.05)。既往一项小型、开放、随机、安慰剂对照的交叉研究表明，在中度心衰患者中，托伐普坦不改变神经内激素ADH、PRA、ALD、BNP及NE的血清浓度水平[12]。本研究与其结论不一致，分析其原因：①本研究纳入例数较多(而文献[12]仅纳入14例)；②本研究纳入的患者为重度心衰患者，心功能Ⅲ～Ⅳ级，而文献[12]纳入患者为中度心衰，心功能Ⅱ～Ⅲ级，在疾病严重程度及治疗方案上存在差异性。重度心衰患者在接受治疗后神经内分泌变化可能更加明显。本研究结果表明，托伐普坦除了有更强的利尿效果，还具有拮抗神经内分泌激活的作用，后者可能为继发于心衰改善的变化。

综上所述，托伐普坦能够快速排出自由水，减轻钠水潴留，改善心衰症状，还能纠正心衰患者常合并的低钠血症，使神经体液因子失活，有助于慢性重度心衰的临床治疗。长期随访结果显示，托伐普坦安全性高，不增加死亡率，值得临床研究推广。

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·药学研究·

Effect of tolvaptan on severe chronic heart failure

DUAN Ban-yan1,DANG Shu-yi2,JIANG Xue-jun1*

(1.Department of Cardiology,Renmin Hospital of Wuhan University,Wuhan 430060,China；2.Department of Cardiology,Taihe Hospital of Hubei Medical University,Shiyan 442000,China)

Objective To explore the effect of tolvaptan on severe chronic heart failure(SCHF),and follow up the mortality during six months.Methods Forty-nine SCHF patients were divided into 2 groups: tolvaptan group (n=31) and conventional treatment group (n=18).The vital signs,serum electrolyte,daily weight,liquid intake and output were recorded.Left ventricular end diastolic diameter (LVEDD) and left ventricular ejection fraction (LVEF) were measured by color doppler echocardiography.The levels of serum Renin (PRA),angiotensinⅡ(AngⅡ),aldosterone (ALD),antidiuretic hormone (ADH),norepinephrine (NE) and N-terminal pro brain natriuretic peptide (NT-proBNP) were measured.The death related events were followed up for six months.Results After treatment,the heart function in patients of tolvaptan group was improved (P<0.05).At 24 h after medication,the urine volume of tolvaptan group increased significantly,the weight reduced (P<0.01),and the serum sodium and chloride concentration increased (P<0.05).After treatment,there was no significant difference in LVEDD between the two groups (P>0.05),but the level of LVEF in tolvaptan group was higher than that of conventional treatment group (P<0.01).The levels of serum neuroendocrine factors in tolvaptan group decreased (P<0.05).There was no significant difference in death related events between the two groups during the six months of follow up (P>0.05).Conclusion Tolvaptan could quickly improve the heart function,attenuate the hyponatremia and hypochloremia,inhibit neuroendocrine factors and do not increase the risk of death.

Tolvaptan;Chronic heart failure;Neuroendocrine factors

2014-12-28

1.武汉大学人民医院心内科，武汉 430060；2.湖北医药学院附属太和医院心内科，湖北 十堰 442000

*通信作者

10.14053/j.cnki.ppcr.201508018