慢性乙型肝炎抗病毒药物联合治疗研究进展

柳志原综述，肖寒审校

（遵义医学院第五附属（珠海）医院，广东珠海519100）

慢性乙型肝炎抗病毒药物联合治疗研究进展

柳志原综述，肖寒审校

（遵义医学院第五附属（珠海）医院，广东珠海519100）

肝炎，乙型，慢性/药物疗法；肝炎病毒，乙型；抗病毒药；核苷（酸）类似物；干扰素α；联合治疗；综述

乙型肝炎病毒（HBV）感染是肝炎、肝硬化、肝癌、肝功能衰竭的主要的推动因素。目前慢性乙型肝炎（CHB）治疗途径有多种，主要包括抗病毒、免疫调节、抗炎、抗氧化、抗纤维化和对症治疗；其中抗病毒治疗是治疗乙型肝炎的关键；核苷（酸）类似物及干扰素抗病毒效果明确。依据我国CHB防治指南（2010版）所提出的尽量避免单药序贯治疗，发现耐药要迅速给予联合用药。对CHB患者的抗病毒治疗，如符合以下条件，则应进行标准的抗病毒治疗[1]。抗病毒治疗的一般适应证[2]如下：（1）乙型肝炎病e抗原（HBeAg）阳性，HBV-DNA≥105copies/mL（相当于20000U/mL）；HBeAg阴性，HBV-DNA≥104copies/mL（相当于2 000 U/mL）；（2）丙氨酸氨基转氨酶（ALT）≥2倍正常值上限（2 ULN），需使用干扰素治疗时，要求ALT≤10 ULN，血清总胆红素小于2 ULN；（3）ALT<2 ULN，但肝组织学显示knodell肝炎活动指数（HAI）≥4，或炎症坏死大于或等于G2（肝组织炎症坏死的分级），或纤维化大于或等于S2（纤维化程度的分期）均可抗病毒治疗。在CHB抗病毒药物单药治疗过程中有可能出现耐药，联合用药目的可减低耐药率，以利于CHB患者长期抗病毒治疗。其意义在于延缓肝脏纤维化，从而降低肝硬化及肝癌发病率、提高患者的生活质量起到重要作用。抗病毒药物联合应用目前已成为临床研究热点之一，现就慢性乙型肝炎患者核苷（酸）类似物之间及核苷（酸）类似物与干扰素抗病毒药物联合用药作一综述。

1 拉米夫定联合阿德福韦酯

拉米夫定（LAM）是核苷类似物类抗病毒药，对病毒DNA链的合成和延长有竞争性抑制作用，对HBV有较强效的抑制作用。临床研究结果显示，口服LAM 100 mg每天1次，可明显抑制HBV-DNA的复制。1998年此药首先应用到临床治疗CHB，经过较长时间临床应用，证明该药是安全、有效。单独使用LAM就可明显抑制HBVDNA复制，若长时间使用，病毒耐药突变的发生率可随应用时间而逐渐增高（第1、2、3、4年分别是14％、38％、49％和66％）[3-5]。阿德福韦酯（ADV）是抗HBV的核苷酸类似物，在体内可水解为阿德福韦并产生抗病毒作用，其为5′-单磷酸脱氧阿糖腺苷的无环类似物。肾功能正常的18～65岁患者，本品所推荐剂量为10 mg，口服，每天1次。由于目前临床上所使用的不是最佳剂量，因此，在抗病毒治疗过程中原发无应答或应答欠佳的发生率相对较高[6-7]。治疗5年的患者累积耐药基因突变发生率为29％、病毒学的耐药发生率为20％、临床的耐药发生率为11％；轻度血肌酐升高患者为3％[1]。对LAM耐药患者，若加用ADV联合治疗，从疗效和耐药方面来分析，联合组均明显优于单药组。周艳梅等[8]的研究结果显示，HBVDNA转阴率和ALT复常率等方面，LAM与ADV联合组与ETV单药组比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。邰立慧[9]对耐药慢性乙型肝炎患者治疗的研究结果显示，ADV联合LAM治疗LAM耐药慢性乙型肝炎临床疗效及安全性与ETV相近，但病毒耐药变异率较ETV低。

2 替比夫定联合阿德福韦酯

替比夫定（LdT），是人工合成的胸腺嘧啶脱氧核苷类的抗HBV-DNA多聚酶药物，LdT 5′-腺苷通过HBV天然底物胸腺嘧啶5′-腺苷竞争，抑制HBV-DNA多聚酶活性，通过整合至HBV-DNA中，从而造成HBV-DNA链延长终止，达到抑制HBV的复制。成人推荐剂量为600 mg，口服，每天1次；LdT与LAM安全性相近，但临床研究显示，LdT在治疗CHB患者疗效较LAM好，病毒的突破及耐药的发生概率均比LAM低[10]。张文瑾[11]使用LdT治疗52周的HBeAg阳性患者中，HBeAg血清学转换率（22.5％）与LAM相类似；但其HBV-DNA下降至检测水平以下者可达60.0％，较LAM优；LdT长期使用同样可出现耐药，如联用ADV可减低耐药率；EFFORT研究[12]为期2年，共招募604例，24周前均使用单药治疗，24周时，优化治疗组中PCR检测不到HBV-DNA（HBV-DNA＜300 copies/mL）的患者将继续使用LdT单药治疗；PCR可检测到的患者加用ADV继续治疗；标准治疗组持续使用LdT单药治疗。结果显示，24周PCR可检测到HBV-DNA的患者采用优化治疗后，在36、52、64周时的HBV-DNA较基线下降值均明显优于标准治疗组。52周数据显示，优化治疗组的HBV-DNA PCR不可检测率显著优于标准治疗组，而且较标准治疗组高出9％。EFFORT研究1年结果为LdT优化治疗提供了明确的前瞻性证据。

3 恩替卡韦联合阿德福韦酯

恩替卡韦（ETV）是鸟嘌呤核苷类似物，主要作用为抑制HBV多聚酶，在体内通过磷酸化成为有活性的三磷酸盐，通过竞争HBV多聚酶的天然底物鸟苷三磷酸（GTP），从而抑制HBV在体内复制过程。目前推荐剂量为0.5 mg，口服，每天1次；ETV具有强大的HBV抑制作用，起效较迅速，口服吸收良好，对肝细胞的毒性很低，安全性好，耐药率低。ETV是目前治疗CHB推荐使用的一线用药，长期使用HBV耐药少见。有研究结果显示，ETV联合ADV救援治疗因核苷（酸）类似物序贯用药后出现络氨酸-蛋氨酸-天冬氨酸-天冬氨酸（YMDD）变异的HBeAg阳性CHB患者疗效显著[13-15]。阎丽等[16]研究证明，ETV联合ADV未出现两药单独使用的不良反应；并评价ETV、ADV联合用药对既往NAS治疗失败的CHB患者的疗效和安全性，分析可能影响应答的原因，结果提示，ETV、ADV二者联合对既往核苷（酸）类似物治疗失败的CHB患者是安全、有效的联合治疗方案，对治疗前HBV-DNA水平低的非肝硬化患者疗效更明显。

4 替诺福韦酯联合恩曲他滨或拉米夫定

替诺福韦酯（TDF）与ADV结构相似，但肾毒性较后者减小，治疗剂量300 mg，每天1次。在一项随机双盲对照临床试验中，暂未发现TDF有关的耐药突变，显示该药治疗CHB安全有效，抑制HBV的作用也优于ADV。TDF治疗3年后的患者血清HBV-DNA＜400 copies/mL，暂未发现耐药变异，也见引起肾功能不全和Fanconi综合征报道。恩曲他滨（FTC）为化学合成类核苷胞嘧啶，为一种新型的核苷类逆转录酶抑制剂，作用机制类似LAM，但较LAM血浆半衰期更长，抗病毒活性更强。体内外的实验均证实TDF可用于治疗LAM、ETV、LdT、甚至阿ADV耐药的患者，TDF是妊娠安全性B级药物。美国和欧洲已经批准TDF上市，目前该药在中国未上市。欧洲5个治疗中心[17]的研究提示，TDF加FTC联合治疗CHB患者表现出有效的抗病毒活性及安全性。Tan等[18]使用TDF联合FTC治疗ADV耐药取得良好效果。

5 普通干扰素联合阿德福韦酯

普通干扰素（IFN）的作用机制是通过降解前基因组信使核糖核酸、抑制病毒蛋白的转译和免疫调节两方面来实现；IFN-α：3～5 MU，每周3次或隔天1次，皮下注射，一般疗程为6个月。《干扰素治疗慢性乙型肝炎专家建议（2010年更新）》[19]依据近年研究的前沿成果重点增加了IFN优化治疗的内容，并提出了优化治疗的实施意见。如治疗6个月仍然无应答，可改用或联合其他抗病毒药物。王亚东[20]研究IFN-α联合ADV治疗HBeAg阳性CHB的临床疗效，探讨理想的联合治疗方案，研究方法如下：2005年1月至2009年6月选取河北医科大学第三医院HBeAg阳性的CHB患者156例。其中56例患者HBV-DNA≥1×107copies/mL、或纤维化分期大于或等于S3、或以往单药治疗失败者，给予初始IFN-α联合ADV治疗；其中52例未达上述指标患者接受IFN-α单药初治。24周时16例取得早期应答的初治IFN-α联合ADV治疗组的患者调整为IFN-α单药维持治周、停药疗，剩下患者与初治IFN-α单药治疗组未达到早期应答者共同接受IFN-α联合ADV治疗。另选48例作为标准治疗组，全程接受IFN-α单药治疗；最终在72周评估患者疗效、安全性、耐药复发率等，72周时不同联合方法治疗组患者整体复发率与标准治疗组相似，乙型肝炎病毒表面抗原（HBsAg）清除率增加2.7％。结果表明IFN-α联合ADV抗病毒治疗对提高应答率优势明显。结合患者基线特点及治疗反应，制订不同的联合抗病毒方案，可作为当前CHB抗病毒联合治疗理想措施之一。

6 聚乙二醇干扰素联合拉米夫定

聚乙二醇干扰素（Peg-IFN）具有抗病毒和免疫功能调节的双重机制，是美国肝病指南中推荐的抗病毒药物。Peg-IFN-α-2a 180 μg，每周1次，皮下注射，疗程1年。具体剂量和疗程需根据患者的应答及耐受性等因素进行调整。多中心研究结果提示，Peg-IFN-α-2a治疗HBeAg阳性患者较IFN有更高的HBeAg血清学转换率[21]。Peg-IFN-α-2a单药或联合LAM治疗HBeAg阳性和阴性患者48周停药24周比LAM单药治疗也有更高的持续应答率，使用Peg-IFN-α-2a单药或联合LAM治疗的HBeAg阳性、阴性患者中有一定比例患者出现HBsAg消失或血清学转换[22-23]。在一项欧洲的临床研究中，266例HBeAg阳性患者接受Peg-IFNα-2b或联合LAM治疗52周，结果提示，两组患者在结束治疗并停药6个月的HBeAg阴转率比较，差异不显著，HBsAg阴转率为7％比7％，患者持久应答率均相等[24]。这些研究结果说明Peg-IFN（包括IFN）对CHB的治疗应答较持久、治疗目标相对更高。IFN和核苷（酸）类似物都是治疗CHB的有效药物，2种治疗方法有互补性，如果其中一种方法疗效不显著、甚至无效时更换成另一种治疗方法仍可有效。李茂英等[25]研究结果提示，Peg-IFN与核苷（酸）类似物联合使用可提高CHB患者生物化学应答率和病毒学应答率，并指出Peg-IFN联合ADV治疗组的HBeAg阴转率高于单药治疗组，Peg-IFN联合核苷（酸）类似物的安全性与单药安全性比较，差异不显著。对优先选择Peg-IFN治疗的患者，经一段时间治疗后有病毒学或血清学应答者可继续治疗；无应答者则需要改变治疗方法，比如联合使用核苷（酸）类似物治疗并不会影响后续治疗的效果。

7 总结与展望

在核苷（酸）类似物治疗CHB过程中，必须定期检测HBV DNA载量，以尽早发现原发性无应答或病毒学突破。联合治疗的原则为尽量采用无交叉耐药的核苷（酸）类似物，以达到快速抑制病毒、减小耐药发生率的目的；对核苷（酸）类似物发生耐药者，可改用或加用IFN类联合治疗。联合用药既有优点，也有缺点，如LAM、LdT联合应用可能引起以外周神经病变为主的线粒体毒副作用；LdT和Peg-IFN-α联合应用可导致外周神经肌肉疾病；联合用药可能增加药物毒副作用及经济负担。在选择CHB治疗方案时，应根据患者单药的耐药情况、耐受能力、用药依从性等因素来确定是否联合抗病毒。因现阶段联合治疗方案的循证医学的依据较少，未来仍需进行大量临床研究，提供更充分的循证医学依据，使广大CHB患者在治疗过程中获益更多。

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10.3969/j.issn.1009-5519.2015.02.019

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1009-5519（2015）02-0212-04

2014-06-08

2014-08-11）

柳志原（1973-），男，广东云浮人，主治医师，硕士研究生，主要从事慢性乙型肝炎的治疗工作；E-mail：728454197@qq.com。