mTOR信号通路与肿瘤研究进展

陆建国综述，俞 松审校（遵义医学院附属医院，贵州遵义563000）

哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）是1991年从酵母中分离出的一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，是多条信号通路的关键蛋白分子，在体内参与多种细胞增殖、分化、自噬、凋亡及周期调控，是近年来在肿瘤领域的研究热点并已取得很大进展。本文就其与常见肿瘤的关系作一综述。

1 mTOR及其信号通路

1.1 mTOR mTOR属于磷脂酰肌醇激酶相关激酶（PIKK）家族，是PI3K/Akt信号通路下游重要的效应分子，根据与其结合的物质不同在体内主要以两种高度同源（70%）的复合体形式存在，即 mTORC1和 mTORC2。mTOR 与 raptor、deptor、PRAS40 和 mLST8/GβL 等构成mTORC1，不同形式的mTOR可能产生不同的生理作用。Lai等[1]报道，在结直肠癌患者中，deptor的表达量与mTORC1的活性具有负相关性，即deptor表达量较高的患者，mTORC1活性较低，表现出较低的肿瘤恶性程度和转移率。而在多发性骨髓瘤中，deptor与mTORC2含量同时增多[2]，因而各种物质的检测可能作为临床疾病的预后评估等指标。在mTORC2中以PRAS40替代raptor，同时也含有 mTOR、mLST8/GβL、rictor、mSin1 和 protor等重要分子，形成复合体[3-4]，对雷帕霉素抑制作用敏感的主要是mTORC1，可被快速抑制，而mTORC2需要雷帕霉素较长时间作用才能影响其活性[5]。

1.2 信号通路 mTOR的信号通路主要有两条，一条是PI3K/Akt/mTOR促存活通路，该通路与细胞增殖及肿瘤血管形成密切相关，包含3个关键蛋白分子，即PI3K、Akt、mTOR。另一条是 LKB1/AMPK/mTOR 信号通路，抑癌基因LKB1通过磷酸化磷酸腺苷激活的蛋白激酶（AMPK）激活AMPK，进而实现对mTOR的负性调控。

1.2.1 PI3K的结构和功能 PI3K属于磷脂酰肌醇3-激酶（PI3Ks）蛋白家族，因结构和功能的差异又分为PI3K1、PI3K2和PI3K3亚型，在参与细胞增殖、分化、凋亡、药物抵抗以及葡萄糖转运等方面发挥重要作用[6]。其中研究较为深入的是PI3K1，其是PI3K的同源二聚体，含有一个调节亚基（p110）和一个催化亚基（p85），调节亚基有SH2和SH3 2个结构域，可与相应的靶蛋白结合发挥作用。PI3K可进一步细分为2个亚纲：IA（PI3Kα，β和δ）及IB（PI3Kγ），IA类可被酪氨酸蛋白激酶受体激活，IB类则可被G蛋白偶联受体激活[7-8]，在多种癌症的发生发展中都有PI3K的异常活化。例如，乳腺癌患者中PI3K-p110的高表达往往预示着较低的存活率[9]，PI的肌醇环上有5个可磷酸化的位点，其中第4、5位点可被多种激酶磷酸化，因而这2个位点是发生磷酸化修饰的重要部位。细胞因子如血管内皮生长因子（VEGF）、成纤维细胞生长因子（FGF）等都能激活PI3K。这始于对生长因子受体酪氨酸蛋白激酶（RTK）的激活，酪氨酸残基发生自磷酸化，随即PI3K被招募至细胞膜上使催化亚基激活，快速导致 PI-4，5-P2转化为胞内信使 PI-3，4，5-P3，PIP3招募一些含有PH结构域的信号蛋白到细胞膜上，包括3-磷酸肌醇依赖性蛋白激酶-1（PDK1）和Akt/蛋白激酶B（PKB）等多种信号蛋白，序贯活化下游信号分子，参与调控细胞生长、凋亡等，Akt/PKB信号通路的激活能够抑制促凋亡因子如 Bad、Procaspase-9、Fas配体（FasL）的表达；抑制糖原合成酶激酶-3（GSK-3），影响葡萄糖代谢和细胞蛋白合成等[7]。

1.2.2 Akt的结构和功能 Akt激酶属于AGC激酶家族成员之一，因其结构中催化亚基的90%与PKA、PKC相似，故又被称PKB，其本质是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，相对分子质量为60×103[10-11]。与AMP/GMP激酶等密切相关，由3个结构域组成，分别是含PH结构域的N端调节区、中间激酶催化区及含有疏水模体的C端延长区，人体内多种蛋白均含有PH结构区域，以保证与细胞膜上 PI-3、4-P2或 PI-3，4，5-P3相结合，且不同时间、不同位置的结合将有不同的蛋白活性和功能。细胞受到外界因子刺激时Akt的T308和S473位点会发生磷酸化而激活，活化后的Akt转移到细胞核、线粒体等多种细胞组分中，并对其底物进行调节，Akt能影响多种凋亡相关因子，调控细胞生长和凋亡，是PI3K/Akt/mTOR信号轴中重要的极其关键的蛋白分子[12]。

1.2.3 LKB1 人LKB1基因又称Serine-Threonine11、STK11，广泛分布于人体多种组织内，编码LKB1蛋白，相对分子质量为50×103，位于人第19号染色体短臂，含有10个外显子，其中9个具有编码蛋白功能，由三大区域组成，分别是：C端调节域、N端调节域和激酶区域，在人体多种肿瘤中均发现某区域的突变或者异常表达，并且与Peutz-Jeghers综合征的发病密切相关[13-15]。Zhu等[16]以Wistar-Kyoto鼠为研究对象，发现LKB1/AMPK/p70S6K信号通路可能参与心肌蛋白的合成，与左心室肥大发病相关。LKB1成为近年来肿瘤领域的研究热点，还因其在肿瘤细胞增殖方面也发挥重要作用。Liang等[17]在研究LKB1信号通路时发现，沉默LKB1基因可能通过抑制p53、p16信号途径加速细胞周期进程，促进细胞增殖；相反，外源性激活LKB1/AMPK信号途径则会使细胞周期阻滞在G1期，同时伴随细胞周期素cyclin D1、cyclin D3的下调，以及抑癌基因p53、p16和细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂p21的上调。LKB1至少包含13种AMPK家族潜在底物，如AMPK、脑特异性激酶（BRSK）和盐诱导激酶（SIK）等[18]。虽然细胞内大多数LKB1存在于细胞核、少数存在于细胞质，但只有细胞质中的成分才有活性，因为LKB1激活AMPK需要2个细胞质内的衔接蛋白STE20相关受体蛋白（STRAD）和鼠蛋白25（MO25）才能展示潜在的AMPK活性，而STRAD仅存在于细胞质[19]。MO25（α或β）绑定于STRAD使STRADLKB1复合体更加牢固[20]，三者一起构成的复合体LKB1-STRADα-MO25α磷酸化AMPKα亚基的Thr172位点[21]，LKB1活性的调节可通过多位点的磷酸化，如Ser31、Ser325、Thr336、Thr366 和 Ser428[22]，故相应位点的基因突变也会影响LKB1磷酸化而影响其活性。

1.2.4 AMPK AMPK即AMP依赖的蛋白激酶，是生物能量代谢调节的关键分子，由α催化亚基，β、γ调节亚基组成的异源三聚体，能被细胞压力、激素等多种因素激活，也是LKB1的直接底物，LKB1通过促进AMPK α亚基上Thr172位点的磷酸化，增强AMPK的磷酸化水平，从而使AMPK激活。AMPK是一个重要的能量转换器，通过感受ATP/AMP比例来调节细胞能量状态，直接或间接调节mTORC1活性，在抗肿瘤、抗感染、预激综合征等中发挥重要作用[23]。Xu等[24]通过激活AMPK达到抑制mTOR介导的信号通路，促进神经元细胞凋亡。新近研究显示，哺乳动物体内激活钙调素依赖蛋白激酶的激酶（CaMKKβ）高表达时AMPK活性增加，利用RNA干扰或者药物抑制CaMKKβ表达时，AMPK活性可显著降低，故推测AMPK可能存在另一个上游分子CaMKKβ[25]，但目前尚不清楚是否和mTOR一起参与肿瘤信号通路的转导。

1.2.5 mTOR及其下游分子 mTOR的相对分子质量为289×103，在分子结构上从氨基端到羧基端依次含HEAT重复序列，FAT、FRB、激酶区和末端的FATC区域，其本质是丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，由于进化相对保守，故可以对多种外界刺激，如胰岛素、氨基酸、葡萄糖、生长因子等产生应答，在细胞生长和增殖方面发挥重要作用。其作用通过调节蛋白质翻译产生，mTORC1经典的下游分子是P70核糖体S6激酶（P70S6K）和真核生物转录起始因子结合蛋白（4E-BP1），P70S6K 含有 Thr229、Thr389等多个磷酸化位点，mTOR可磷酸化Thr389激活P70S6K，进一步促使具有5′TOP结构的mRNA翻译成核糖体；真核生物转录起始因子-4E（eIF4E）与转录起始因子结合蛋白结合后活性降低，此时依赖于eIF-4E的蛋白质合成将被抑制，mTOR可活化4E-BP1，使二者分离，解除抑制作用，故mTOR主要通过上述两条途径增加蛋白质翻译及合成。

1.2.6 mTOR负性调节结节性硬化症（TSC）TSC是一种常染色体显性遗传综合征，其发病对神经、心血管、泌尿等多系统造成严重损害，多数该病患者可检测到突变的TSC1或TSC2基因，TSC1和TSC2基因分别编码错构素（hamartin蛋白）、马铃薯球蛋白（tuberin蛋白），二者常以二聚体形式存在，对mTOR具有抑制作用，原因是该复合物可以抑制mTOR活化所必需的刺激蛋白小GTP酶 Rheb，促使 Rheb-GTP向 Rheb-GDP转换[26]，进而间接作用于mTOR。相反，当上游Akt信号被激活时可使TSC-2的Ser939和Thr146位点磷酸化，废除其抑制作用，激活mTOR。另一个抑制因子是人第10号染色体缺失的磷酸酶及张力蛋白同源基因（PTEN），定位于10q23.3，该基因的蛋白产物含有与骨架张力蛋白tenasin、辅助蛋白auxilin同源的区域，而且含有一酪蛋白磷酸酶而得名。PTEN有多种生物学功能，其编码的蛋白产物促使PIP3脱磷酸转换为PIP2，进而不能活化下游分子，可阻止细胞分裂，调控细胞周期，诱导凋亡等，是近年来肿瘤诊断、治疗和预后评价指标之一。相关Meta分析显示，PTEN的表达缺失或者下游抑制组分的表达上调都将导致细胞恶性增殖[27]。国内外学者对mTOR信号通路进行了大量研究，目前大多数学者致力于mTORC1的研究，包括mTORC1促进肝细胞分化[28]、给予抑制剂雷帕霉素能够抑制成骨细胞活化等[29]；而mTORC2由于发现相对较晚，其研究尚处于初步阶段。Huang等[30]在对mTORC2的研究中，通过敲除小鼠胚胎成纤维细胞TSC1或TSC2，以及沉默Hela细胞TSC2，发现mTORC2活性显著下降，推测TSC1-TSC2复合体可以与mTORC2结合并增加其活性。此外，Sangyeul等[31]检测了结节硬化症患者组织中mTOR、P-mTOR、ERK、MEK 等含量，结果显示，p-ERK、p-Mek在室管膜下巨细胞性星形细胞瘤（SEGA）均有高表达，而正常组织则不然，并且推断ERK信号通路可能通过转录后抑制TSC功能，故mTOR尚可能被有丝分裂通路Ras/MEK/ERK激活。

2 mTOR信号通路与肿瘤增殖和转移

肿瘤血管形成是一个极其复杂的过程，其主要机制是血管生成因子和生成抑制因子失衡的结果，mTOR信号通路可以增加缺氧诱导因子（HIF）的表达，后者进一步趋化VEGF的合成，导致新生血管合成。而在多种肿瘤中均存在mTOR的过度表达，如垂体瘤[32]、胃癌[33]、宫颈癌[34]、肺癌[35]等。进一步研究发现，晚期肺癌中PTEN的表达量低于早期，癌组织低于癌旁组织，可见肿瘤抑制基因PTEN在肺癌发病中发挥重要作用。非小细胞肺癌细胞株体外实验显示，人乳头瘤病毒16型可能激活PI3K/Akt信号通路，诱导HIF-1α、VEGF和IL-8等促血管生成因子的表达[36]。因此，mTOR信号通路抑制剂的靶向抗血管生成作用在肿瘤治疗领域具有广阔前景[37]，也成为继肿瘤放疗、化疗、手术治疗的一大突破。这与Zhang等[38]以mTOR靶向抑制联合抗雄激素治疗前列腺癌，其抗肿瘤效应大于单一用药的研究结果一致。肿瘤转移是肿瘤发生、发展过程中最危险的阶段，也是区分良恶性肿瘤的确切标准。有报道称超过半数以上晚期胃癌患者具有远处转移[39]。近期研究显示，胃癌转移患者淋巴结中p-Akt的表达高于早期胃癌[40]，Ye等[41]通过靶向抑制PI3K信号途径，达到下调增殖细胞核抗原Ki-67和基质金属蛋白酶2的表达，进而抑制胃癌细胞生长和转移。此外，在对mTOR下游信号分子的干预中，Khotskaya等[42]采用特异性S6K1抑制剂PF-4708671作用于乳腺癌细胞后，可抑制其迁移。以上研究显示，mTOR信号通路与肿瘤细胞增殖、迁移密切相关，在不同分子层面进行干预均可能通过某种机制达到抑制肿瘤细胞生长作用。

3 mTOR信号通路与肿瘤细胞凋亡

细胞凋亡是细胞主动的程序性死亡，对机体稳态发挥重要作用，有多种基因和蛋白产物参与，如促凋亡基因、抑制凋亡基因、死亡受体及配体、caspase等。细胞凋亡途径主要有3条，分别是死亡受体途径、线粒体依赖途径及内质网应激导致的凋亡。至少有5种死亡受体参与了细胞凋亡，即 TNFR-1、Fas、R3、DR4 和 DR5，经典的是膜受体Fas，广泛存在于多种细胞表面，经过其配体FasL活化后介导细胞凋亡；凋亡诱导因子、细胞色素C等凋亡相关的基因产物定位于线粒体，当收到凋亡信号时，线粒体的通透性转换孔（PTP）开放，引起一系列凋亡事件，甚至可以不需要任何辅助因子；内质网途径则是长时间有害因素刺激下内质网正常生理功能受损，细胞启动由内质网介导的凋亡通路。Liu等[43]研究胃癌细胞抗增殖效应时发现，紫罗酮以剂量依赖方式激活PI3K/Akt信号通路，进而诱导胃癌细胞株SGC-7901表达被切割的caspase-3，抑制bcl-2而促发凋亡。Zhang等[44]研究显示，PI3K/Akt/mTOR/p70S6K信号通路参与大叶茜草素诱导的肿瘤细胞凋亡和自噬。中医药研究发现，姜黄素也可以时间-剂量依赖的方式抑制急性单核细胞白血病细胞株，原因可能是同时抑制Akt/mTOR和RAF/MEK/ERK信号通路活性[45]。肿瘤的发生是一个多基因、多步骤的过程，凋亡在肿瘤发生中起着负向调控作用，探讨肿瘤凋亡在细胞治疗中的作用，进一步深入研究肿瘤的治疗方法，有助于提高肿瘤治疗效果。

4 mTOR信号通路与血管瘤

mTOR信号通路在血管瘤等良性肿瘤中也异常激活。吕欣等[46-47]检测了不同时期血管瘤标本中mTOR和p70S6K-a的表达，发现增殖期血管瘤mTOR高表达，消退期低表达。后期在体外培养血管瘤内皮细胞中予以雷帕霉素干预后，导致mTOR下降，p70S6K-a表达增加及G0/G1期的细胞数量增多，促进血管内皮凋亡。Ou等[48]以重组短发夹RNA腺病毒载体rAd5-Akt与mTOR转染增殖期血管瘤内皮细胞后，发现增殖细胞核抗原表达减少，细胞增殖减慢，诱导细胞凋亡和细胞周期阻滞等。基于以上理论，袁蔚力[49]检测了不同浓度普萘洛尔干预人脐静脉内皮细胞后Akt、mTOR、ERK、FAK等基因和蛋白的表达情况，模拟普萘洛尔治疗血管瘤的生物学机制，结果发现，普萘洛尔呈现浓度依赖性抑制上述分子的mRNA表达及上述血管生成信号分子的磷酸化蛋白表达水平，提示普萘洛尔可能参与Akt/mTOR信号通路的激活，进而影响血管瘤的增殖和消退。

5 小结与展望

mTOR信号通路的激活与肿瘤关系密切，在肿瘤血管形成、加速细胞周期、抑制细胞凋亡等方面发挥重要作用。抗mTOR或成为肿瘤治疗领域的一大突破，雷帕霉素及其衍生物等mTOR抑制剂相继问世将为肿瘤患者带来福音。但是，不同患者对于mTOR抑制剂的治疗反应差异很大，而且长时间给药需要考虑更多药物不良反应及负反馈激活Akt信号等问题。虽然PI3K/Akt是重要的mTOR上游转导通路，但在复杂的人体环境中往往是多因素共同作用形成信号网络。因此，为进一步阐释疾病的发生发展机制，尚需进行大量的基础与临床研究工作。

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