亚低温干预对弥漫性轴索损伤患者预后的影响

张斌飞，宋锦宁，赵永林，马旭东，李丹东，刘尊伟，赵君杰，黄廷钦

(西安交通大学医学院第一附属医院神经外科，陕西西安 710061)

◇专题研究◇

亚低温干预对弥漫性轴索损伤患者预后的影响

张斌飞，宋锦宁，赵永林，马旭东，李丹东，刘尊伟，赵君杰，黄廷钦

(西安交通大学医学院第一附属医院神经外科，陕西西安 710061)

目的 本研究旨在评价亚低温治疗(HT)对弥漫性轴索损伤(DAI)的疗效及安全性。方法 计算机检索Pubmed、Embase、Cochrane Library、中国知网、万方、维普、中国生物医学文献数据库，时间截止到2014年6月，纳入HT与常温(NT)对比治疗DAI的随机对照研究(RCT)。由2位研究者独立评价纳入研究的质量、提取数据，采用RevMan 5.2.7进行统计分析。结果 共纳入18个方法学质量较低的研究，包括1 332例DAI患者，其中HT组713例，NT组619例。Meta分析结果显示：HT组患者的病死率低于NT组(RR=0.62，95%CI：0.53～0.73，P<0.000 01)；格拉斯哥预后评分(GOS)显示HT组3月GOS 4～5(RR=1.65，95%CI：1.45～1.88，P<0.000 01)与6月GOS 4～5(RR=1.54，95%CI：1.08～2.19，P=0.02)均高于NT组；HT治疗24 h后患者颅内压低于NT组(MD=-0. 70，95%CI：―0.94～―0.47，P<0.000 01)。在感染、出血事件、心律失常等并发症方面HT与NT之间差异无统计学意义。结论 目前没有确切证据表明HT治疗具有明显优势，DAI患者可能从HT治疗中受益，但在临床上推广应十分谨慎。期待设计严格、统一标准的大样本、多中心RCT继续研究。

亚低温；弥漫性轴索损伤；meta分析；颅脑损伤

亚低温治疗(hypothermia treatment, HT)是一种控制性降低体温到32～35 ℃，以减慢组织基础代谢，继而减小损伤的治疗方案。HT于1943年应用于脑外伤以来，取得了较大发展：有研究报道HT可降低成人颅脑损伤患者病死率，改善神经功能[1]，也有部分随机对照试验(randomized controlled trial, RCT)指出：相比正常温度(normothermia treatment, NT)，HT不仅不能促进脑外伤后神经功能恢复，而且还有增加病死率[2]、诱发心律失常[3]的风险。

众多研究并没有很好地界定HT用于脑损伤患者的疗效，我们考虑可能是原发性和继发性颅脑损伤形式的多样性导致了较大的变异，亟需一种统一的损伤模式来探讨HT的脑保护作用。由于弥漫性轴索损伤(diffuse axonal injury, DAI)是脑外伤后植物生存、重残和死亡最常见的原因[4]，课题组拟以单独的原发性DAI损伤来验证HT的疗效，同时对HT治疗DAI的安全性和有效性进行全面评价，为临床决策提供证据。

1 材料与方法

1.1 研究纳入与排除标准 研究类型为RCT。研究对象为DAI患者(不限年龄)，格拉斯哥昏迷评分(Glasgow Coma Scale, GCS)为3～15，损伤原因包括车祸、坠落，影像检查表现可为弥漫性脑肿胀、脑实质微出血灶、水肿等。患者可伴随复合伤，但以DAI为主。

干预措施分别为：DAI患者被分为2组，HT组接受亚低温干预，维持直肠、食道、或者颅内温度在32～35 ℃之间，而NT组维持在36.4～37.4 ℃。在救治过程中，两组均可降颅压、机械通气、急诊抢救、输血等维持生命体征。结局指标为病死率、格拉斯哥预后评分(Glasgow Outcome Scale, GOS)、颅内压变化、不良反应(感染、出血事件、心律失常)。

1.2 检索策略 以“hypothermia”、“low temperature”、“moderate hypothermia”、“mild temperature”、“diffuse axonal injury”、“diffuse axonal injury”[Mesh/Emtree]、“hypothermia, induced”[Mesh]、“hypothermia”[Mesh/Emtree]” 在Pubmed、Embase、Cochrane Library数据库检索；以“低温、亚低温、弥漫性轴索损伤、脑外伤、脑损伤”在中国知网、万方、维普、中国生物医学文献数据库检索。为避免遗漏，同时辅以google学术、图书馆资源查找相关灰色文献以及小语种文献，时间截止到2014年6月。

1.3 资料提取与质量评价 由2位评价员独立阅读文献，对符合标准的文献阅读全文，提取研究设计方法和数据并相互核对，对于不一致信息请其他评价员再提取。纳入研究的质量评价依据Cochrane提供的标准进行，包括具体随机方法、分配隐藏、盲法实施情况、数据完整性、数据分析情况。

1.4 统计分析 计数和计量资料分别以相对危险度(relative risk,RR)和均差(mean difference,MD)为统计量，并以95%可信区间(95% confidence interval, 95%CI)表示。各研究之间的异质性用I2检验[5]。当异质性较小时(P>0.1，I2<50%)，采用固定效应模型分析；较大时(P<0.1，I2>50%)分析可能的异质性来源，排除临床异质性后采用随机效应模型分析[6]。采用RevMan 5.2.7软件(Cochrane collaboration, Oxford, UK)分析，以P≤0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 文献检索流程及结果 初检各数据库总计342篇，排除重复、综述、动物实验、非RCT共计318篇，初步纳入24个研究。经详细阅读全文后排除5篇未报道感兴趣指标、1篇重复发表研究后，最终纳入18篇中文研究[7-24]，未有符合标准的外文研究。

2.2 纳入研究的一般情况 18个研究包含1 332例DAI患者，其中HT组713例，NT组619例。样本量从40到139不等，其中11项[7-10,12,15,18-22]研究纳入的患者3≤GCS≤8，4项研究[13,16-17,23]纳入3≤GCS≤12患者，3项[11,14,24]未报告GCS评分。同时，有2项[23-24]未报道起病到接受治疗的时间。患者入院后，HT组将温度控制在32～35 ℃并维持1～10 d，然后复温，但仅有5个研究[9,13-15,18]报道了NT组的控温范围。纳入研究的具体特征见表1。

2.3 质量评价 对18个研究[7-24]质量评价后，发现没有同时报道随机方法、分配隐藏、盲法实施和失访情况以及结果分析的高质量研究，设计均存在方法学偏倚：仅2个研究[14,20]采用随机数字表法分配，其余描述为随机分配，2项研究[12,21]描述采用双盲法，但是具体对象不清。各研究对于数据完整性也未报告，所以总体上纳入的研究质量低下。

2.4Meta分析结果

2.4.1 病死率 18个RCT均报道了HT后病死率的发生情况。研究间异质性较小(P=0.98，I2=0%)，分析提示：HT组患者的病死率低于NT组(RR=0.62，95%CI：0.53～0.73，P<0.000 01，图1)。换随机效应模型做敏感性分析，结果提示HT组患者的病死率仍低于NT组(RR=0.63，95%CI：0.53～0.74，P<0.000 01)。将统计量转换为比值比(odds ratio，OR)验证其稳健性：研究间异质性较小(P=0.99，I2=0%)，HT组患者的病死率低于NT组(OR=0.48，95%CI：0.37～0.62，P<0.000 01)。

表1 纳入研究的特征

Tab.1 The characteristics of included RCTs

研究人数HTNT年龄(岁)GCS评分伤后入院时间体温控制HTNT基础治疗结局指标陈保东2002[8]40408～673～824h降温毯维持肛温32～35℃,持续1～7d,缓慢复温 -脱水、激素、营养神经颅内压、血糖、3月GOS蔡坤皓2002[7]363216～603～824h冬眠合剂联合降温毯维持肛温32～34℃ - -颅内压、血糖、3月GOS王维平2002[10]653312～693～824h冬眠合剂联合物理降温维持肛温33～35℃,持续3～10d -脱水、激素、抗炎、止血颅内压、3月GOS程树来2002[9]414213～693～86h冬眠合剂联合降温毯维持肛温32～35℃,持续4～7d降温毯维持体温36.5～37℃ -颅内压、3月GOS、并发症石浩2003[11]262717～68-24h冬眠合剂联合冰帽、冰毯维持肛温32～33℃,缓慢复温 -维持生命体征颅内压、3月GOS、并发症付华2005[12]483314～583～88h冬眠合剂联合降温毯维持肛温32～35℃,持续5～7d,缓慢复温 -脱水、止血、抗炎、营养神经颅内压、3月GOS谭立宇2006[16]31318～673～93h冰毯机联合亚低温治疗仪维持脑温33～35℃,持续4～5d,缓慢复温 -脱水、降颅压、营养神经3月GOS张陆云2006[17]60564～714～1018h冬眠合剂联合降温毯维持肛温32～34℃,持续5～7d,缓慢复温 -降颅压、营养神经3月GOS、并发症丘敏梅2006[15]363216～683～812h冬眠合剂联合降温毯维持肛温32～35℃,持续3～7d,缓慢复温降温毯维持体温36.5～37℃脱水、激素、抗炎、止血颅内压、6月GOS、并发症池京洋2006[13]323318～664～106h冬眠合剂联合冰毯维持脑温(34.2±0.2)℃,持续3～7d,自然复温维持体温(36.9±0.3)℃-颅内压、3月GOS樊伟2006[14]343416～65-27h降温床维持肛温32～35℃,持续3～5d维持体温36.5～37.5℃常规治疗出院时GOS李子坚2007[18]697016～683～812h冬眠合剂联合降温毯维持肛温32～34℃,持续5～7d维持体温36.5～37.0℃脱水、营养神经、抗炎、止血3月GOS、并发症元少鹏2008[19]222318～663～86h冬眠合剂联合冰毯机维持脑温(34.2±0.2)℃,持续3～7d,自然复温 - -颅内压、3月GOS李王安2013[22]232014～663～86h冬眠合剂联合冰毯维持肛温33～35℃,持续3～7d,缓慢复温 -脱水、营养支持颅内压、3月GOS谢乙团2013[23]373217～613～12-冬眠药物联合冰毯维持肛温32～35℃,持续5d后缓慢复温 -脱水、止血、营养神经2月GOS李国利2013[21]301013～653～86h冬眠合剂联合物理降温,维持在33～35℃,持续3～7d -降颅压、激素、止血、抗炎颅内压、3月GOS蒋福生2013[20]534113～693～86h冬眠合剂联合降温毯维持肛温32～34℃,持续3～5d -脱水、营养神经、抗炎3月GOS王峰2014[24]303015～62--维持肛温33～35℃,持续4～7d -止血、脱水、营养神经、抗炎颅内压、6月GOS

由于有4项研究[13,16-17,23]纳入了GCS>8的患者，去除之后其余的异质性较小(P=0.95，I2=0%)，结果显示HT组病死率较低(RR=0.61，95%CI：0.51～0.74，P<0.000 01)。由于部分研究样本量偏少(n≤60)，排除4个小样本研究[11,19,21-22]后，分析结果同前(RR=0.65，95%CI：0.55～0.78，P<0.000 01)。因此可以看出：控制性HT干预组DAI患者的病死率低于NT组。

除此之外，按照伤后入院接受治疗时间的不同，将病死率分为6 h内入院、12 h内入院、24 h内入院后发现：3个亚组同质性较好，6 h内入院(RR=0.53，95%CI：0.36～0.77，P=0.000 8)，12 h内入院(RR=0.62，95%CI：0.45～0.86，P=0.004)，24 h内入院(RR=0.67，95%CI：0.53～0.85，P=0.001)，均提示HT组病死率较低。

2.4.2 GOS预后 各研究报道了2组患者3月或6月GOS预后评分，GOS评分在4～5为预后良好。3月GOS 4～5、6月GOS 4～5亚组内异质性较小，分别为：P=0.99，I2=0%；P=0.76，I2=0%。分析提示HT组患者GOS预后(RR=1.65，95%CI：1.45～1.88，P<0.000 01)优于NT组(RR=1.54，95%CI：1.08～2.19，P=0.02，图2)。

图1 HT组对比NT组病死率森林图

Fig.1 The forest plot of HT versus NT on fatality

图2 HT组对比NT组GOS评分森林图

Fig.2 The forest plot of HT versus NT on GOS

2.4.3 颅内压变化 有7个研究报道了HT治疗后24 h的颅内压变化，由于统计学异质性较大(P<0.000 01，I2=82%)，随机效应模型分析提示：HT组患者颅内压低于NT组(MD=―0.70，95%CI：―0.94～―0.47，P<0.000 01，图3)。

2.4.4 并发症

报道了2组患者并发症的情况，合并后发现：感染、出血、心律失常、电解质紊乱、肝肾功能不全异质性分别为：P=0.71，I2=0%；P=0.98，I2=0%；P=0.08，I2=55%；P=0.90，I2=0%；P=0.84，I2=0%，结果提示：两组间的感染(RR=0.92，95%CI：0.68～1.25，P=0.60)、出血(RR=0.76，95%CI：0.49～1.17，P=0.21)、心律失常(RR=0.80，95%CI：0.62～1.05，P=0.10)、电解质紊乱(RR=0.96，95%CI：0.78～1.18，P=0.67)、肝肾功能不全(RR=0.84，95%CI：0.59～1.20，P=0.34)差异无统计学意义(图4)。

图3 HT组对比NT组治疗24 h后颅内压森林图

Fig.3 The forest plot of HT versus NT on intracranial pressure at 24 h after treatment

图4 HT组对比NT组并发症森林图

Fig.4 The forest plot of HT versus NT on complications

2.4.5 发表偏倚 本meta分析纳入了18个研究，以病死率为指标绘制漏斗图可看到小样本研究在效应量两侧对称性稍差。因此，存在发表偏倚的可能性(图5)。

图5 HT组和NT组病死率倒漏斗图

Fig.5 The funnel plot of HT versus NT on fatality

3 讨 论

脑外伤发生后体温升高会诱导机体释放细胞因子、增高颅内压，这些因素均参与了脑损伤过程并影响着患者的预后[25]。因此，提出在临床上可通过控制性降温来减弱这些损伤。通过对DAI患者的预后分析，结果显示：作为DAI的主要指标，病死率在HT组显著降低，且改变统计模型、变换统计量、排除可能的干扰因素后仍有明显差异。与病死率对应，GOS结果提示HT组在3、6月患者评分明显提高。早期研究发现颅内压的降低与患者的预后也存在密切关系[26]。在该meta分析中，由于各研究报道数据不统一，时间点差异较大，测量方式多样，所以只评价了HT治疗后24 h颅内压的变化，结果提示HT能降低24 h时的颅内压。

尽管以上这些指标均提示HT可以改善DAI患者的预后，但在各RCT实施过程中存在较大差异：①测温部位不同，包括颅内、直肠，有研究报道颅内温度比直肠温度高1.75 ℃[27]，因此采用直肠温度评价可能与实际温度存在差异，有可能影响结果的真实性；②研究中的患者在亚低温状态下维持1～10 d不等，而国外HT研究干预时间多在24～72 h，因此不统一的治疗方案可能影响到实验结果的可信度；③纳入研究的方法学存在严重缺陷，在选择、实施和测量等各阶段产生偏倚的可能性极大。由于存在上述的质量问题，以及发表偏倚的可能，故对本meta分析的结果应持谨慎态度。

另外，少数研究报道了HT对并发症的影响，其中以出血事件、肺部感染、心律失常多见。DAI后外源性凝血系统启动、血小板功能紊乱可导致凝血功能异常，而且低温状态能增强这种反应，可能表现为血栓和出血的发生[28]。因此，DAI患者可能除应激性溃疡外，还有血管内血栓和颅内迟发出血的表现。但是，在各研究内很少能同时注意到此问题。此外，HT治疗中的体温下降也是肺部感染[29]和心律失常[3]发生的重要诱因，基于多种类型颅脑损伤的meta分析提示HT可能会增加这两者的发生风险[30]，而在本meta研究分析中两组无显著差异，可能与结果报道不全有关。总体上，各研究对DAI后并发症缺乏足够重视，在以后DAI的救治过程中需要格外注意。

综上所述，目前没有确切的证据表明HT治疗具有明显优势，DAI患者可能从HT治疗中受益，但在临床上推广应十分谨慎。限于纳入研究的设计、方法学、评判标准等问题，其疗效和安全性还需要更多设计严格、统一标准的大样本、多中心RCT继续研究。

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(编辑 国 荣)

Effect of hypothermia treatment on the prognosis of patients with diffuse axonal injury

ZHANG Bin-fei, SONG Jin-ning, ZHAO Yong-lin, MA Xu-dong, LI Dan-dong, LIU Zun-wei, ZHAO Jun-jie, HUANG Ting-qin

(Department of Neurosurgery, the First Affiliated Hospital, Medical School of Xi’an Jiaotong University, Xi’an 710061, China)

Objective To evaluate the efficacy and safety of hypothermia treatment (HT) on patients with diffuse axonal injury (DAI). Methods Systematic literature retrieval was carried out to obtain randomized controlled trials (RCTs) before June 2014 which focused on HT and normothermia treatment (NT) for patients with DAI from Pubmed, Embase, Cochrane Library, CNKI, WanFang, VIP and CBM databases. Data extraction and quality evaluation of studies were performed by two investigators independently. A meta-analysis was performed with RevMan 5.2.7. Results Totally 18 low-quality studies were included. They involved 1 332 patients with 713 in HT group and 619 in NT group. Meta-analysis showed that compared with NT, HT had a lower fatality (RR=0.62, 95%CI:0.53-0.73,P<0.00001), a higher Glasgow Outcome Scale (GOS) at 3 month GOS 4-5 (RR=1.65, 95%CI:1.45-1.88,P<0.00001) and 6 month GOS 4-5 (RR=1.54, 95%CI:1.08-2.19,P=0.02) , and lower intracranial pressure at 24 h after treatment (MD=-0.70, 95%CI:-0.94--0.47,P<0.000 01). There was no significant difference between HT and NT in infection, bleeding events, arrhythmia and other complications. Conclusion There is no exact evidence indicating that HT has obvious advantages. Patients with DAI might benefit from HT, but the clinical application should be taken with caution. Further rigorously designed multi-center RCTs with uniform standards and large sample sizes on this topic are still needed.

hypothermia; diffuse axonal injury; meta-analysis; brain injury

2014-07-09

2014-10-28

国家自然科学基金资助项目(No.30471774)；教育部新世纪优秀人才支持计划资助项目(No.NCET-05-0831)；陕西省自然科学基金资助项目(No.2003C1-16) Supported by the National Natural Science Foundation of China (No.30471774), the New-Century Excellent Talents Program of Ministry of Education (No.NCET-05-0831), and the Natural Science Foundation of Shaanxi Province (No.2003C1-16)

宋锦宁. E-mail: jinnings@126.com

R651.1+5；R454.5

A

10.7652/jdyxb201501009

优先出版：http://www.cnki.net/kcms/detail/61.1399.R.20141119.1122.014.html(2014-11-19)