Cancer Cell:肾癌发生的核心机制

郭 鹏 介评

(西安交通大学医学院第一属附医院泌尿外科,陕西西安 710061)

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Cancer Cell:肾癌发生的核心机制

郭 鹏 介评

(西安交通大学医学院第一属附医院泌尿外科,陕西西安 710061)

肾癌；分子机制；核蛋白SPOP

中国科学院北京基因组研究所刘江课题组与美国芝加哥大学研究人员合作，在肾癌发病机制研究中取得新进展，揭示在低氧生理条件下，核蛋白SPOP的过表达和错误定位是引发肾癌的核心因素。相关论文今年发表在《癌细胞》(LI G, CI W, KARMAKAR S, et al. Cancer Cell,2014,25: 455-468)。

肾癌是泌尿生殖系常见恶性肿瘤之一，在美国其死亡率占癌症死亡的4%。目前肾癌最主要的治疗方法是肾根治性手术切除，然而肾癌起病隐匿，往往缺乏早期临床表现；大约30%的肾癌患者在确诊时已经发生转移，并且肾癌对放疗、化疗均不敏感。因此，急需深入探索肾癌发病的分子机制，找到肾癌早期诊断和治疗的分子靶标。

肾透明细胞癌是肾癌最常见的病理学类型，占肾癌的75%；SPOP蛋白是泛素连接酶E3家族成员Cul3与底物结合的桥梁蛋白，通过介导众多重要分子泛素化并促进它们的降解，从而参与调控细胞的多种功能。刘江教授之前的研究发现，SPOP在99%的肾透明细胞癌的肿瘤组织中过表达，而在对应的正常肾组织中表达很低，还发现转移性肾透明细胞癌SPOP仍过表达，表明SPOP是透明细胞癌的标记分子。

本论文中，研究者首先发现SPOP的表达由缺氧诱导因子(HIF)调控。由HIF介导的缺氧反应在肾癌中有非常重要的作用，而HIF在肾癌组织中表达累积，通过ChIP-seq方法发现在SPOP基因第一个内元中有HIF-1α的结合峰，而进一步研究发现HIF-1α与HIF-2α都能在缺氧条件下促进SPOP表达。

研究者还发现在正常细胞中定位于细胞核的SPOP，在肾癌组织中过表达并错误定位于细胞质，并且低氧微环境可以驱动过表达的SPOP蛋白在肾癌细胞质中大量累积。为确定胞质型SPOP的功能，研究者将其C-端的细胞核定位序列去除，这样并不影响SPOP与泛素连接酶及底物的结合，但是SPOP只定位于细胞质。结果发现，与核定位SPOP的促凋亡功能不同，胞质型SPOP能加速细胞增殖。

为进一步探明SPOP促进肿瘤发生的机制，根据之前SPOP晶体结构所显示其底物都包含SBC基序的发现，研究者对肾癌细胞的细胞质蛋白进行搜索，发现PTEN与DUSP7都可能是SPOP的底物。PTEN是在实体肿瘤中频繁发生突变与缺失的抑癌基因，通过自身脂磷酸酶活性负向调控PI3K-Akt活性，因此在细胞生长、存活及代谢调控过程中发挥非常重要作用。ERK也是促进肿瘤细胞生长的重要分子，其磷酸化水平在肾癌中显著上调；而DUSP7是负责将磷酸化ERK去磷酸化的关键分子。作者进而发现SPOP能分别与PTEN或DUSP7发生蛋白质相互作用，并促进它们的泛素化与降解，证明它们是SPOP的底物。

PI3K/Akt与ERK都是促进肿瘤生长的重要通路，在肾癌中其通路分子的少量突变只能解释它们在一小部分肾癌中的激活；而本研究发现SPOP在肾癌细胞质中过表达，会导致PTEN与DUSP7降解，及PI3K/Akt与ERK活性上调，并且SPOP近100%的肾透明细胞癌的肿瘤组织中过表达，表明SPOP在肾癌发生过程中发挥调控枢纽作用。

点评：该研究揭示了肾癌中SPOP的原癌基因功能，并且发现在肾癌中非常重要的缺氧反应与泛素化介导的抑癌分子降解、促肿瘤生长通路激活之间的联系，对理解肾癌发病机制有重要意义。本研究同时也为SPOP作为肾癌潜在检测分子靶点或药物靶标提供了线索，为肾癌诊断和治疗提供了新的理论依据。

(编辑 何宏灵)

R737

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10.3969/j.issn.1009-8291.2015-01-017