阿帕齐醌膀胱灌注治疗和预防膀胱肿瘤复发的研究进展

李金洪，白云金 综述，魏 强，韩 平 校审

(四川大学华西医院泌尿外科，成都 610041)

·综 述·

阿帕齐醌膀胱灌注治疗和预防膀胱肿瘤复发的研究进展

李金洪，白云金 综述，魏 强，韩 平 校审

(四川大学华西医院泌尿外科，成都 610041)

经尿道膀胱肿瘤切除术联合术后膀胱灌注治疗是非肌层浸润性膀胱肿瘤的标准治疗方案。丝裂霉素C是传统常用的膀胱灌注化疗药物，阿帕齐醌是丝裂霉素C吲哚苯醌类似物，研究证实膀胱灌注阿帕奇醌能有效的控制膀胱肿瘤术后复发。本文就阿帕齐醌膀胱灌注预防膀胱肿瘤复发的研究进展作一综述。

阿帕齐醌；泌尿系肿瘤；非肌层浸润性膀胱肿瘤；灌注治疗；药物治疗

膀胱肿瘤是泌尿系统常见的恶性肿瘤。在美国，膀胱肿瘤发病率位居第4，据报道2013年美国预计新发膀胱肿瘤病例54 610例[1]。在中国，膀胱肿瘤总体发病率为6.69/105，且逐渐呈上升趋势[2]。对于非肌层浸润性膀胱肿瘤(non-muscle-invasive bladder cancer, NMIBC)，经尿道膀胱肿瘤切除术(transurethral resection of bladder tumor, TURBT)联合术后膀胱灌注治疗是标准的治疗方案[3]。丝裂霉素C(mitomycin C， MMC)是传统膀胱灌注治疗中常用的化学药物，早在1967年，MMC首次被证实能有效预防膀胱肿瘤患者TURBT术后肿瘤复发。近来研究数据显示，术后灌注MMC对肿瘤复发控制不仅短期有效，而且长期疗效也得到证实(MMC治疗组与对照组肿瘤复发率为10%vs.43%,P=0.000 1)[4]。阿帕齐醌(Apaziquone, EO9)是MMC吲哚苯醌类似物，为无活性的前体药，须经过细胞内的还原酶才能激活。该酶在膀胱肿瘤组织内活性较正常组织高，显示此药具有一定的膀胱靶向作用。研究证实膀胱灌注阿帕奇醌能有效控制膀胱肿瘤术后复发，是一种新的具有广阔临床应用前景的膀胱灌注治疗药物[5]。本文就阿帕齐醌在膀胱肿瘤灌注治疗中的临床研究进展作一综述。

1 阿帕齐醌理化性质、作用原理与初期研究

阿帕齐醌是一类醌类生物还原性化合物，荷兰癌症研究所在20世纪80年代最早着手研究此药[6]。阿帕奇醌化学式为C15H16N2O，分子量288.30。常温下，呈暗红色/紫色晶体粉末状，熔点182℃～189℃。其水溶性随着溶液pH值升高而增高。尽管阿帕齐醌为丝裂霉素C类似物，但其作用机制却与MMC明显不同[6-7]。阿帕齐醌通过细胞内还原酶作用将其活化为具有活性的半醌或氢醌类细胞毒代谢产物。其中，DT-黄递酶(DTD、NQO1)为双电子还原酶，被认为是阿帕齐醌最主要的还原酶。体外实验证明，阿帕齐醌经DT-黄递酶双电子还原后，通过产生DNA单链断裂和链间交联，进而直接破坏肿瘤细胞DNA[8]。而其他酶类如细胞色素P450还原酶、黄嘌呤氧化酶对阿帕齐醌的激活也有一定作用[9]。

阿帕齐醌的早期临床应用研究主要是经静脉途径给药。在临床前期试验中发现阿帕齐醌对多种肿瘤细胞具有抑制作用[10]。随后开展的Ⅰ期临床试验也显示，静脉输注阿帕齐醌对部分肿瘤患者有缓解作用[11]，然而进一步的Ⅱ期临床试验却表明，总体来看经静脉途径给药对患者肿瘤并无明显缓解作用[12- 13]。研究者们通过总结阿帕齐醌静脉治疗肿瘤患者的失败经历，发现阿帕齐醌静脉给药体内半衰期短、消除快等药代动力学特点以及在无血管组织中渗透性较差是其主要原因[14-15]。正是基于阿帕齐醌的这种理化性质和作用机制，研究者们将其用于膀胱腔内局部灌注治疗以期获得预防膀胱肿瘤术后复发疗效、成为另一种新的具有临床应用前景的膀胱灌注治疗药物。

2 阿帕齐醌膀胱灌注治疗的临床研究

2.1 膀胱肿瘤病灶标记研究2006年，PURI等[16]一项I期临床试验，采用病灶标记研究以观察阿帕齐醌膀胱灌注治疗疗效。研究中，12例受试者均为Ta/T1期、G1/G2级多发NMIBC患者，且灌注前均行经尿道膀胱肿瘤切除术，切除所有肿瘤但保留一直径约0.5～1.0 cm肿瘤并标记。术后14 d，一组患者(n=6)为期6周阿帕齐醌膀胱灌注，每周1次，初始浓度0.5 mg/40 mL，灌注浓度每周增加1倍，直至6周后16 mg/40 mL。另一组患者(n=6)阿帕齐醌每周灌注1次，维持6周，灌注药物浓度恒定为4 mg/40 mL。研究结果发现，12例患者中，8例患者(剂量变化组与剂量恒定组各4例)标记肿瘤完全缓解(标记肿瘤完全消除且无新发肿瘤)。药代动力学分析显示，两组患者血浆中并未检测到阿帕齐醌。剂量变化组中灌注1 h后尿液中阿帕齐醌药物浓度随着灌注剂量的增加而增加，并呈直线相关。剂量恒定组中，灌注后尿液阿帕齐醌浓度为(77.2±11.8) μmol/L，与剂量变化组同等剂量(4 mg/40 mL)结局指标相当。当灌注浓度为0.5 mg/40 mL和1 mg/40 mL，各有1例患者报道膀胱痉挛症状。当灌注浓度0.5 mg/40 mL、1 mg/40 mL和2 mg/40 mL时，有3例患者诉有轻微排尿困难等不适。当灌注浓度达到8 mg/40 mL时，2例患者出现血尿等不良反应。在剂量变化组6例受试者中，4例患者完成浓度达16 mg/40 mL阿帕齐醌灌注治疗，其中2例患者出现血尿、排尿困难、尿频等不适，而另2例患者则无任何不良反应。以上结果数据均显示，阿帕齐醌经膀胱灌注治疗可改善肿瘤复发，且患者能耐受一定浓度(4 mg/40 mL)阿帕齐醌灌注治疗。该研究首次报道了阿帕齐醌经膀胱灌注治疗对肿瘤有完全缓解作用，但试验属早期临床研究，纳入研究数量较少。

2.2 阿帕齐醌对低中危膀胱肿瘤的疗效研究2007年，HENDRICKSEN等[17]完成了TURBT术后阿帕齐醌膀胱灌注治疗的Ⅰ期临床研究。研究纳入20例NMIBC患者，其中原发肿瘤患者14例，另6例患者为复发肿瘤。所有纳入研究患者均行4 mg/40 mL阿帕齐醌术后即刻(6 h内)膀胱灌注。研究发现，约65%患者治疗过程中出现不良反应，主要为排尿困难、下腹部疼痛、血尿、尿潴留等，其中约40%不良反应归因于阿帕齐醌治疗产生，主要表现为排尿困难、血尿等不适，但症状较轻微。药代动力学研究结果显示，患者血浆中并未检测出EO9及代谢物EO5a，提示进入循环的药物极少。研究表明，TURBT术后灌注阿帕齐醌存在不良反应，但症状较为轻微，整体耐受性较好。HENDRICKSEN[18]在VAN DER HEIJDEN[19]研究的基础上，对符合纳入标准的46例患者进行为期2年随访观察，结果显示，不良反应同短期灌注治疗副反应相当，并无进一步加重，在15例因不良反应而推迟灌注的患者也并未因此而降低灌注浓度。尽管1例患者下腹部轻微疼痛持续16月，1例患者出现轻微呼吸困难/肺水肿达12月，但2例患者在未进一步治疗的情况下，均自行缓解并恢复。另31例短期肿瘤完全缓解的患者，2年随访数据表明，近一半(49.5%)患者虽无进一步治疗，但仍无肿瘤复发，且中位肿瘤缓解持续时间长达18月。意向性分析(ITT-analysis)显示，26.7%肿瘤无缓解(肿瘤未消除)患者切除标记病灶后随访2年无肿瘤复发(log rank test,P=0.155)。46例患者随访2年后总无肿瘤复发生存率39%。该Ⅱ期临床试验长期随访结果表明，阿帕齐醌膀胱灌注治疗2年后，肿瘤复发亦能得到较好控制。

2.3 阿帕齐醌对中高危膀胱肿瘤的疗效研究2006年，VAN DER HEIJDEN等[19]完成一项多中心Ⅱ期临床试验。该试验纳入46例Ta/T1期、G1/G2级NMIBC患者(男性n=42，女性n=4)，其中9例为多发膀胱肿瘤，另37例患者为多发复发肿瘤。45例患者均完成了连续6周每周1次的4 mg/40 mL阿帕齐醌灌注，另1例患者因血尿、排尿困难未完成第6次灌注，而该患者经膀胱镜证实肿瘤完全缓解。试验中，15例患者因不良反应(尿路感染n=5; 肾盂肾炎n=1; 膀胱痉挛n=2; 尿急n=3; 排尿困难n=1; 血尿n=3)推迟灌注治疗1周。4例患者在灌注治疗期间出现较严重不良反应，主要表现为膀胱穿孔、化学性膀胱炎、血尿及尿频。其中，膀胱穿孔被认为与EO9药物本身无关。6周灌注治疗后，45例患者中肿瘤完全缓解30人(完全缓解率约67%)。15例患者虽标记肿瘤仍存在，但无新发肿瘤，且近一半患者(n=7)标记肿瘤直径较灌注前有所减小。该临床Ⅱ期试验证实，尽管阿帕齐醌灌注治疗存在一定不良反应，但对早期膀胱肿瘤患者治疗效果明显。并为进一步研究阿帕齐醌灌注治疗提供了良好的证据。

2.4 阿帕齐醌对高危膀胱肿瘤的研究近来HENDRICKSEN等[20]完成一项阿帕齐醌对高危NMIBC患者膀胱灌注治疗的Ⅱ期临床研究，53例高危肿瘤患者TURBT术后维持6周4 mg/40 mL阿帕齐醌膀胱灌注，每周1次。其中确诊原位癌(carcinoma in situ, CIS)患者于第3、6、12月时加行1次阿帕齐醌灌注。49例膀胱乳头状肿瘤患者ITT分析显示，3、6、9、12、15月与18月肿瘤复发率分别为14.3%、26.5%、30.6%、34.7%、40.8%与44.9%。仅1例患者(约1.9%)灌注9月后肿瘤(TaG2期)进展为T2G3期。肿瘤复发与进展率均明显低于欧洲癌症治疗研究组织(EORTC)评估表中对应预测值。4例CIS患者3月后组织学证实完全缓解，但因不良反应中途终止试验，包括化学性膀胱炎、尿失禁及排尿困难等。约92%患者在灌注治疗期间曾出现过不良反应，主要包括排尿困难(34%)、血尿(28%)、尿急(23%)、尿频(21%)、尿路感染(13%)、细菌性膀胱炎(11%)与乏力(11%)，但绝大多数不良反应较轻微。药代动力学研究表明，灌注后血液中几乎检测不到EO9与代谢物EO5a(202份血液标本中仅1份于灌注后5 min检测到阿帕齐醌36.1 ng/mL)，提示阿帕齐醌及代谢物极少通过机体吸收。本研究中纳入试验的人群为中、高危非肌层浸润性膀胱肿瘤患者，研究结果证实阿帕齐醌对中高危患者肿瘤复发与进展有较好的控制作用。尽管在膀胱灌注过程中呈现出较多不良反应，但均为局部副作用、且症状轻微，患者对阿帕齐醌膀胱灌注总体耐受较好。

3 展望

近来一系列临床研究证实阿帕齐醌膀胱灌注治疗对NMIBC术后复发与进展有较好的抑制作用，尤其对复发、多发、中高危NMIBC患者具有较好的疗效。尽管研究发现该药不良反应发生率较高，但症状均轻微，患者耐受性好，并且膀胱灌注时进入体循环的药物少、全身副作用小，故用于膀胱灌注治疗是安全的。目前报道的阿帕齐醌膀胱灌注治疗研究均属Ⅰ/Ⅱ期临床研究。而Ⅲ期临床研究的数据尚无报道。尽管如此，阿帕齐醌膀胱灌注治疗依旧显示出良好前景。不足之处在于目前报道的研究样本量不大、观察时间较短，且多数研究处于I/II期临床试验，尚需进一步开展大样本多中心临床Ⅲ期研究，以期获得更为可靠的证据。

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(编辑 王 玮)

2014-03-27

2014-09-17

国家自然科学基金(No. 81270841)，四川省科技厅科技支撑计划 (No.2013SZ0034)

韩平，副教授.E-mail: hanpinghxyy@163.com

李金洪(1989-)，男(汉族)，住院医师，在读硕士.研究方向：泌尿系肿瘤.E-mail: cd1202012@163.com

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10.3969/j.issn.1009-8291.2015-01-018