多发性肌炎/皮肌炎的心脏病变

汪汉 蔡琳 综述

(成都市第三人民医院心血管疾病研究所，四川 成都 610031)

自1899 年Oppenheim［1］报道了世界第一例皮肌炎(dermatomyositis，DM)以来，多发性肌炎(polymyositis，PM)/DM 伴发的肌肉、皮肤、关节、呼吸道、肾脏、恶性肿瘤常见诸于报道，但关于PM/DM 的心血管系统的报道并不多见，在2010 年公布的《多发性肌炎和皮肌炎诊断及治疗指南》［2］中认为“PM/DM 心脏受累的发生率为6%～75%，但有明显临床症状者较少见，最常见的表现是心律不齐和传导阻滞，较少见的严重表现是充血性心力衰竭和心包压塞，这也是患者死亡的重要原因之一”。因此，一些临床医师及专家认为PM/DM 的心血管伴随症状并不多见，主要以心电图非特异性的表现为主，可能并不存在重要的临床意义。然而，近年来随着高敏感度仪器设备的更新，越来越多PM/DM 的心血管受损被重新发现［3-4］。最近的研究认为与肿瘤及肺纤维化一样，心血管受累是PM/DM 中重要的致死与致残因素，也是最常见的死亡原因之一［4-5］。因此，有必要对PM/DM 的心血管受损重新认识。

1 流行病学

PM/DM 及心脏受累可能并不像想象中那样少。2012 年，Lu 等［5］研究发现:9%～72%的PM/DM 患者存在心脏受累，其中，32%～77%的患者有临床心力衰竭症状，而传导异常、左心室舒张功能不全及左心室肥厚分别占25%～38.5%、42%、6%～12%。与Gupta等［4］的研究中，以上心脏异常的比率17.7%、34.5%和8%大致相当。

据统计，有10%～20%的PM 患者死于心源性因素，这也是PM/DM 最常见的死亡原因［6］。国外一项前瞻性研究显示肌炎患者的病死率是正常人的4 倍，这些患者发生心肌梗死的病死率是普通人群的16 倍，女性为32 倍，男性则为9 倍［7］。研究发现，最常见的心源性死亡病因依次为:慢性心力衰竭、急性心肌梗死、心肌炎、心脏停搏、非特异性心律失常及心源性猝死［4］。其中，慢性心力衰竭约占21%，心肌炎及各种心律失常分别占18%、10% 及18% 左右。同样，Lu等［5］的结果发现:46.3%的PM/DM 患者直接死于心源性疾病，这一比例远远大于之前的数据。

中国台湾的Lai 等［8］进行了一项前瞻性的队列研究，共纳入了907例DM 患者及4 535例年龄、性别配对的受试者，随访2 年，生存曲线分析显示急性心肌梗死及脑卒中的发病率大大增加，其校正的风险比分别为3.37 及1.67。结果提示DM 本身与升高的心血管及脑血管风险相关。

迄今为止，样本量最大的研究来自于美国国家数据库，共纳入50 322例DM 患者，发现20%的DM 患者同时合并致动脉粥样硬化性心血管疾病，总的住院病死率是5.7%;多因素分析显示:合并心血管疾病的DM 患者病死率是未合并心血管疾病的DM 患者的2 倍，是合并心血管疾病一般人群的1.98 倍［9］。

2 发病机制

在普通人群中，心血管病变最可能的机制是传统心血管疾病危险因素或非传统心血管疾病危险因素所致的动脉粥样硬化。早发的、主要与炎症及免疫相关的动脉粥样硬化是其他的一些自身免疫性疾病患者罹患心血管疾病的关键环节［10］，PM/DM 是否如此不得而知。目前，仍考虑PM/DM 的心血管受损机制主要与PM/DM 本身的炎症和免疫相关［4］。

Grundtman 等［11］发现炎症性风湿性疾病患者心肌细胞及内皮细胞前炎症介质、黏附分子以及所有类型人类白细胞抗原的表达明显升高，提示炎症的激活可能涉及炎症性风湿性疾病微血管及心肌，预示这些患者可能存在高风险的心血管疾病和早发猝死。实际上，国内有研究也发现细胞间黏附分子的表达在PM动物模型小鼠心脏组织表达明显升高。

有研究认为抗信号识别蛋白抗体与PM/DM 的心血管风险密切相关，但较大型的研究却推翻了这个观点［12-13］。

抗Ro/SSA 抗体也可能与PM/DM 的心脏损害有关，但未得到最终的认同［14］。

抗MDA5 抗体阳性对肺部纤维化有致病作用，最近，有研究发现抗MDA5 抗体阳性的无症状的DM 患者可出现严重的难以治疗的心肌病，这可能提示MDA5 抗体在PM/DM 中重要的致心血管疾病作用［15］。

国内的研究发现抗核抗体阳性、血沉及C 反应蛋白的升高可能预示着DM 患者心脏损害发生率较高［16-17］。

3 病理学特点

心肌的病理改变与骨骼肌的病理特点在PM/DM中几乎一致［18］。例如，DM 患者的心肌活检研究证实:心肌组织中CD4+T 淋巴细胞浸润肌束和小血管周围的肌外膜区，同时常伴有肌束周围的萎缩，心脏传导系统的改变也惊人的相似。但细胞的具体表型及炎症分子在心脏的定位目前尚不清楚。根据当前的研究结果［4-5，19-24］，PM/DM 心肌的病理改变主要是以下几个方面:(1)心肌炎:心肌炎可能是PM/DM 患者心血管系统受累的最主要机制之一。如前所述，DM患者心肌及传导系统的病理改变与其骨骼肌的病理改变如出一撤。可能至少有38%的肌炎患者同时并发心肌炎。(2)心包炎:心包炎是不常见的，发生率大约10%。(3)心肌纤维化:大约42%的心肌活检患者被发现心肌纤维化，心肌纤维化常是导致心功能不全的重要因素。(4)血管病变:微血管炎、小血管炎、内膜增生、中膜硬化及微血管病变引起的冠状动脉痉挛是比较常见的血管改变;值得注意的是，大约44%的患者存在冠状动脉粥样硬化，其病理特点为平滑肌增厚、血管腔变窄，但在这些患者中，血管内膜增生并不如一般的冠心病那样常见。(5)心肌梗死:部分病人在心脏活检中发现小血管多发梗死。

4 危险因素

自身免疫性疾病的心血管受累与传统心血管疾病危险因素相关，但最可能的是与疾病本身相关，即疾病本身的炎症和免疫损伤。

4.1 血脂紊乱

PM/DM 的血脂紊乱常见，我们最近进行了一项1∶1配对的病例对照研究［25］，纳入了41例未经治疗的成年DM 患者，同时配对了41例对照受试人群，探讨DM 的血脂特点，结果发现DM 患者血脂特点与系统性红斑狼疮及类风湿关节炎的血脂特点极为相似，均表现为三酰甘油(TG)水平升高，而高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)水平下降。这一特点与未经治疗的代谢综合征及糖尿病的血脂特点极为相似，近年来也被称之为心血管疾病的“剩余风险”。在PM 患者中，我们也得出了类似的结论［26］。总体而言，对于未经治疗的PM/DM 患者而言，TG 水平升高，HDL-C 水平下降似乎是一个共性，可能与炎症相关。从理论上讲，经过糖皮质激素和/或抗风湿类药物治疗后的DM 患者的血脂可能会有所差别，但具体如何，目前尚不得而知［27］。

4.2 糖尿病

一项横断面研究发现:代谢综合征在DM 患者中似乎更普遍，这些DM 患者也有较高发生率的糖尿病、脑卒中以及心血管疾病的家族史。但与普通人群相似，他们的吸烟、饮酒以及甲状腺功能减退发生的比例相当［28］。治疗之后的PM/DM 患者的糖尿病发生率也远远高于一般人群［29］。

4.3 高血压

一项巢式病例对照研究［30］纳入了80例发生动脉事件(包括心肌梗死、脑血管意外及外周血管病变)的PM/DM 患者，结果发现与这些动脉事件发生密切相关的是高血压及血脂紊乱。实际上，PM/DM 患者中高血压并不少见，部分研究表明高血压发生率可达62%，对于DM 患者而言，高血压常发生在其诊断之后［29］。

4.4 甲状腺功能减退

甲状腺功能减退也是心血管疾病的一个危险因素，在PM/DM 患者中，甲状腺功能紊乱常见，甲状腺功能减退症也并不少见。我们综合了全世界20 余年的研究病例发现，PM/DM 患者常合并伴有甲状腺功能减退症的自身免疫性甲状腺炎。另外，亚临床甲状腺功能减退症及低T3 综合征也并不少见。这些可能影响PM/DM 患者的血脂，更直接地加速PM/DM 患者动脉粥样硬化的进程［31-32］。

4.5 炎症

诸多炎症标志物(白介素、肿瘤坏死因子、C 反应蛋白及干扰素)在PM/DM 患者中异常升高，这些因子在以普通人群为对象的研究中被发现与心血管疾病的发生、发展相关，但到目前为止，并无研究证实它们与PM/DM 患者的心血管受损相关［33］。

4.6 药物

糖皮质激素及抗风湿类药物可能对于PM/DM 患者的心血管受累有所影响，实际上，SADPI 研究发现经抗炎及抗风湿治疗的PM/DM 患者的高血压、高脂血症、脑卒中、糖尿病及冠心病发病率远远高于一般人群，遗憾的是，这仅仅是一个横断面的研究［29］;但最近的一项前瞻性研究［30］发现使用这些药物可能与PM/DM 患者中发生心肌梗死及脑血管事件负相关。

5 临床特点

PM/DM 患者累及心血管系统，临床症状常不典型，研究认为PM/DM 患者中最常见的心血管症状是呼吸困难，其次是心绞痛和心悸。但值得注意的是，间质性肺病在PM/DM 患者中发病率较高，因此，呼吸困难可能部分归因于间质性肺病;此外，心绞痛的症状对于PM/DM 患者而言并不特异，因为胸壁肌肉的疼痛也可能影响我们的判断。最近，Gupta 等［4］进行的一项系统评价则认为，PM/DM 患者呼吸困难、心绞痛和心悸症状发生率是10.8%、7.7%和5.2%。

PM/DM 患者心血管受累常为隐匿性的，或者称之为亚临床阶段，临床症状明显的心血管表现偏少。其主要心血管表现在以下几个方面:(1)缺血性心脏病:Limaye 等［29］报道PM/DM 患者中心肌缺血比率为26%，其他的文献报道［4-5］心绞痛症状及急性心肌缺血的发生率在4%～18%及5.6%，也有3.3%～5.6%的患者通过心电图诊断为陈旧性心肌梗死。这种改变主要与血管病变相关，例如雷诺氏现象可能提示存在缺血性心脏病［34］。另外一项纳入了344例PM/DM 患者的横断面研究［29］发现13%的人群罹患冠心病，有趣的是，DM 患者中竟无1例冠心病患者。(2)心包积液和心包炎:国外数据显示心包积液并非心脏彩超最常见的表现，且多为中量积液［21，35-36］。国内的数据有所不同，几项研究均显示心包积液可能是超声心动图最主要的异常表现，尤其是少量可治愈的心包积液。成人DM 患者很少罹患心包炎，限制性心肌病也不多见［34］。(3)心律失常:心律失常的诊断主要依据心电图。心电图的改变是PM/DM 患者最常见的心血管表现，有32%～72%的患者存在心电图异常(另有研究报道是25%～85%)［4-5］，然而由于缺乏年龄及性别相匹配的对照组，这一数据并不十分令人信服。据病例系列及病案报道［37］，PM/DM 患者的心电图改变有房性及室性期前收缩/心动过速、束支传导阻滞(以左前分支传导阻滞及右束支传导阻滞最为常见)、房室传导阻滞、心房颤动、PR 间期延长、Q 波异常、非特异性的ST 段改变以及左室高电压。系统评价［4］纳入了6 个前瞻性研究的243例患者，其中室性期前收缩占18.9%，位居第二的是传导异常，占17.7%，其中以非特异性的传导异常居多，心腔增大排在第三位，占10.2%，其中以左室肥大最为常见。该系统评价还纳入了有433例患者的7 个回顾性研究，结果显示:非特异性的ST 段改变以及房室传导阻滞是PM/DM 患者中最常见的心电图表现，另外一篇系统评价［5］也得出了类似的结果，非特异性的ST 段改变及房室传导阻滞分别为12.5%～56.7%及25%～38.5%。然而，中国多数研究却认为窦性心动过速是PM/DM 患者中最常见的心电图异常。(4)心力衰竭:显性的心脏疾病确实比较少见，如充血性心力衰竭发生率在3%～45%［38］，差异如此之大，根本原因在于多数研究样本量偏小，另外，心力衰竭的诊断标准不一。而一些亚临床的心脏功能的障碍却非常常见，如众多文献报道左室舒张功能不全时心脏彩超最常见的表现。据报道［5］，有14%～62%的PM/DM 患者存在心脏彩超的异常，其形式有以下几种:左房或左室增大，发生率8%～12%;左室肥厚，发生率8%～15%;室间隔肥厚，发生率8%;左心室舒张功能不全，发生率42%(另外一篇系统评价报道［4］为34.5%);左室收缩功能不全，发生率6%～12%。必须注意的是，伴有左室舒张性功能不全的肌病患者有很大的可能性发展为心力衰竭。而心力衰竭可直接解释20% 以上的肌炎的死亡原因［4］，实际上，心力衰竭也是心肌纤维化及局部心肌纤维化最终的临床表现，因为心肌纤维化可逐步损害左室功能，限制心肌运动，造成室壁僵硬，导致钙调节紊乱。研究认为:PM/DM 患者的心力衰竭多发生在活动性的骨骼肌病变时，也可发生在经免疫抑制剂治疗或者疾病恢复期。最近，我们报道了无临床心血管疾病证据的PM/DM 患者的左心室舒张功能不全的数据［39-40］，有59.2%的PM 患者存在左心室舒张功能不全，其临床特点是E/A、E'/A'下降，而E/E’、二尖瓣E 峰减速时间以及等容舒张时间升高;而DM 患者也存在类似的情况，而且，PM/DM 的疾病病程明显与左心室舒张功能下降相关，这提示随着病程的进展，左心室舒张功能可能逐步恶化，最终导致心力衰竭。另外一项研究［41］也得出了类似的结论，而且认为不仅仅是病程，女性、发病年龄晚等也是PM/DM 患者左室舒张功能不全独立的危险因素。(5)瓣膜损害:瓣膜损害的发生率在7%～23%。最主要的表现可能是二尖瓣脱垂，在13.8%的患者中发生，其他的一些表现包括:瓣叶增厚、二尖瓣及主动脉瓣膜硬化及反流。(6)肺动脉高压:有限的数据显示PM/DM 患者肺动脉高压的发生率在63%～75%，但限于这些数据均来自样本量较小的研究，结果需进一步评价。

6 诊断

特异性炎症性肌病的心血管损害的诊断与一般疾病有所异同，主要有以下几方面。

6.1 临床症状与体征

尽管呼吸困难、心悸及胸痛这些症状均不典型，发生率并不高。但对这些症状的随访仍可提高PM/DM 患者心脏损害的诊断率［38］。

6.2 实验室检查

血脂及甲状腺功能是需检查的项目，因为在DM患者中，血脂紊乱及甲状腺功能失调不在少数，可能导致心血管受损的发生及发展［31-32］。此外，心肌酶谱以及肌钙蛋白等也可能有一定提示意义，最近，我们发现血尿酸可能与PM/DM 患者的肺动脉高压相关。

6.3 心电图

心电图是必须的一项检查，因为在特发性炎症性肌病中，心电图的表现非常常见，也可以提示患者是否需进行心脏干预。最近的文献发现随访1～3 年，非特异性的ST 段异常的特发性炎症性肌病患者中心力衰竭、冠心病及心肌炎的发病率达50%左右。因此，入院时检查心电图，出院后随访心电图很有必要［42］。

6.4 超声心动图

超声心动图异常的发生率在14%～62%。对于此类患者，超声心动图是一项必不可少的检查，尤其是针对伴有左室舒张功能不全的患者，超声心动图的随访很重要［35-36］。

6.5 心脏磁共振成像

心脏磁共振成像(MRI)可评估心电图及超声心动图难以发现的病变，以往曾运用于病毒性心肌炎患者。与心脏彩超及心电图相比，心脏MRI 对于诊断心肌炎敏感性更高，而且，还可发现经糖皮质激素及免疫治疗后的PM/DM 患者的心肌改变［43］，但鉴于这些仅仅是小病案的报道，对于PM/DM 患者心血管异常诊断的敏感度及特异度仍需进一步再评价。

6.6 心内膜心肌活检

心内膜心肌活检已被运用于DM 的诊断，但由于这是一项侵袭性的检查，目前仍未在临床上广泛应用［34］。

7 治疗

PM/DM 患者的治疗应遵循个体化原则，治疗开始前应对病人进行全面评估。治疗用药首选糖皮质激素(泼尼松、甲基泼尼松龙)，对糖皮质激素反应不佳者可选用免疫抑制剂(甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、环磷酰胺)，重症者可两类药物联合运用，皮损者可加用羟氯喹，部分难治性PM/DM 患者可采取注射大量人体免疫球蛋白、血浆交换、白细胞去除方法及全身放疗法。

尽管一些质量并不高的临床研究认为以上的措施对于治疗PM/DM 存在一定的效果，但这些治疗措施不一定对PM/DM 患者的心血管受损存在益处。从理论上看，糖皮质激素及免疫抑制剂对PM/DM 患者的心脏损害的作用仍难以下定论，现有的研究结果互相矛盾，仍需大规模前瞻性的研究证实其有效性及安全性。可以从几个较小的研究来观察以上药物对于PM/DM 患者心脏病变的影响。如糖皮质激素的使用可导致PM/DM 患者充血性心力衰竭得到控制，但另外的研究却发现这些患者心力衰竭的症状更加严重，有时候，肌炎症状得到了控制，但新的问题如传导阻滞等又加重了［20，42-43］。

目前的研究并未给我们更多的关于治疗PM/DM患者心血管病变的提示。因为无大型的随机对照试验及高质量的系统评价文章发表，甚至也无前瞻性的研究。

著名的JUPITER 研究发现他汀可降低类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、强直性脊柱炎等自身免疫疾病的心血管风险，包括改善血脂紊乱、颈动脉斑块、心源性事件及整体生活质量。10 多例病案报道［44］认为他汀可诱发DM 及PM，基本症状包括肌痛、雷诺氏现象、非特异性的皮疹及特异性的皮疹，从使用他汀到发病时间最短为2 个月，最长为2 年，发病所用他汀排名依次为:辛伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、普伐他汀及洛伐他汀，几乎所有他汀一网打尽，这些患者坚持使用糖皮质激素或辅以抗风湿类药物治疗，绝大部分患者缓慢恢复，仅1例死亡。但在PM/DM 患者中确实存在所谓的血脂“剩余风险”，因此，也可能存在近期或远期的心血管风险。那么，在这些人群中是否应使用他汀呢?最近发表的IMACS 研究［45］可能会提供一些启示，该研究荟萃了多个国家及地区的临床专家的意见，使用了在线的18 条目表格评估他汀类药物对于1 641例肌炎患者的血脂的影响。结果发现93%的患者使用了不同种类的他汀类药物，其中有36例患者报道了他汀类药物的不同的不良反应，有8例患者被诊断为他汀类药物诱发的肌炎，但在持续治疗之后7例患者肌炎的症状及体征均逐渐消失。然而，这些患者他汀类药物的使用多是基于同时并存其他心血管疾病。从目前的研究证据来看，PM 及DM 患者使用他汀类药物的循证医学证据并不充分，而且，这类患者多以高TG，低HDL-C 的血脂表现为主，推荐常规使用的理由并不充分，期待有大规模、前瞻性的研究出现。总之，从现有的流行病学资料来看，PM/DM 患者多存在血脂相关性心血管剩余风险，干预血脂看起来是必要的。《血脂相关性心血管剩余风险控制中国专家共识》［46］指出:治疗性生活方式的改变应该作为治疗的基础;药物治疗是在他汀类药物治疗低密度脂蛋白胆固醇达标后，若TG≥2.26 mmol/L 伴或不伴HDL-C＜1.04 mmol/L，选用贝特类、烟酸或ω-3 脂肪酸联合治疗，治疗目标为非HDL-C 达标，或简单评估即TG ≤2.26 mmol/L。但基于安全性考虑，当贝特类与他汀类药物联用时，首选非诺贝特。

此外，抗肿瘤坏死因子-α 的单克隆抗体等生物制剂对于降低其他的风湿免疫性疾病如系统性红斑狼疮、类风湿关节炎的血脂水平及心血管风险存在一定益处。目前已尝试在难治性PM/DM 患者中使用，但迄今为止，并无针对PM/DM 患者心血管方面大规模的研究，可望成为治疗PM/DM 患者心血管受累的一大生力军［47］。

部分PM/DM 患者因存在心跳过缓而安置永久起搏器，有些患者病情得到了控制，但仍有患者病情得不到大的改善［18，35-36］;1例PM 女性患者因扩张型心肌病进行了心脏移植，随访14 个月后病情仍平稳，提示手术近期成功［48］。显性的心血管疾病，如心力衰竭、心肌梗死及高度房室传导阻滞等的治疗目前全世界并无较高级别的循证医学证据证明，因此，采用目前国际或国内颁布的各项心血管疾病的相关指南处理PM/DM 患者的相关心血管疾病可能合理。

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