胱抑素C与心血管疾病的关系

刘承荣综述，张晓刚审校

（重庆医科大学附属第一医院心血管内科，重庆400016）

胱抑素C与心血管疾病的关系

刘承荣综述，张晓刚审校

（重庆医科大学附属第一医院心血管内科，重庆400016）

半胱氨酸蛋白酶抑制剂； 动脉粥样硬化； 冠心病； 高血压； 心力衰竭； 胱抑素C； 综述

胱抑素C（CysC）于1961年由Clausen在脑脊液中首次发现，1983年由Anastasi等首次在鸡蛋清中分离纯化得到，其是半胱氨酸蛋白酶抑制剂家族中的重要成员之一，也是半胱氨酸蛋白酶最主要的一种抑制剂。Cys C是由122个氨基酸组成的相对分子质量为13．5×103的低分子量非糖基化碱性蛋白质，能恒定、持续地表达在所有有核细胞中，广泛分布于血液、脑脊液、精液及尿液等体液中[1]。在生理条件下，Cys C参与细胞内外蛋白水解的调节，保护细胞免受不恰当的内源性或外源性蛋白酶的水解。Cys C是目前发现最强的组织蛋白酶B抑制物，能调节半胱氨酸蛋白酶的活性，进而影响中性粒细胞转移，参与炎性反应过程。以往研究认为，Cys C是评估肾小球滤过率（GFR）最敏感的指标之一[2-3]，在肿瘤的浸润性生长及转移、炎症的发生与发展，以及脑血管疾病等的病理与生理过程中也起着重要作用。近年来，Cys C与心血管疾病的关系备受关注，本文就二者关系的研究现状及进展综述如下。

1 Cys C与动脉粥样硬化（AS）

AS的特点是受累动脉内膜局部有脂质及复合糖类积聚、纤维组织增生和钙质沉着形成斑块，并有动脉中层的逐渐退变。AS是多因素共同作用的结果，由多种炎症因子参与。Cys C在动脉壁蛋白溶解和抗蛋白溶解活性平衡中发挥重要作用，其可抑制某些半胱氨酸蛋白酶，尤其是组织蛋白酶。当有炎症刺激时，可促进血管壁平滑肌细胞分泌具有组织解离特性的组织蛋白酶、半胱氨酸蛋白酶等，使之在动脉内膜损伤处过度表达，而组织蛋白酶抑制剂Cys C分泌量则减少，这就导致组织蛋白酶和Cys C在血管壁失去平衡，从而造成组织蛋白酶活性增强，促进血管壁基质重构。转化生长因子β1（TGF-β1）是抑制AS形成的抑制剂[4]。TGF-β1抗AS可能是通过上调Cys C表达，从而恢复组织蛋白酶和CysC的平衡有关。这就进一步说明组织蛋白酶与Cys C在体内的失衡是导致AS发生、发展的一个重要因素。

Sukhova等[5]的研究建立了AS模型小鼠，通过病理检测发现，Cys C低水平表达小鼠的大动脉壁中层弹力纤维的破坏和胶原及平滑肌细胞的堆积高于正常对照组，该研究直接证实了在动脉粥样硬化斑块形成期间，Cys C可通过减少血管壁细胞外基质降解而延缓血管壁重构，延缓动脉粥样硬化斑块进展，从而起到抗AS的作用。

2 Cys C与冠心病（CHD）

CHD是心血管系统常见的疾病，是指冠状动脉粥样硬化使管腔狭窄或阻塞和（或）因冠状动脉功能性改变（痉挛）导致心肌缺血缺氧或坏死而引起的心脏病。发病后出现心绞痛、心肌梗死、心力衰竭等症状，严重威胁患者生命。CHD的发病机制是多因素参与的病理生理过程，如高血压、糖尿病、高脂血症等均是其危险因素。近年来，有研究表明，Cys C参与了CHD的发病过程，并与其预后密切相关[6]。

Imai等[7]发现，高浓度Cys C与冠状动脉粥样斑块的早期形成显著相关，且随着Cys C浓度增加，非钙化粥样斑块形成越多。Luc等[8]随访了9 758例50～59岁无CHD者5年，以急性心肌梗死、心绞痛和心源性死亡为研究终点，其中313例出现急性心肌梗死，154例出现心绞痛，159例出现心源性死亡，结果发现Cys C水平与第一次缺血性心血管事件显著相关，经传统心血管危险因素（年龄、糖尿病、吸烟、高血压、体质量指数、三酰甘油、低密度脂蛋白和脂蛋白胆固醇等）校正后，此种相关性仍然存在，表明Cys C在CHD的发生、发展中起重要作用。Muntner等[9]测定了4 991例GFR估算值（eGFR）≥60 mL/min每1.73平方米人群的Cys C水平，并按Cys C水平由低到高分为四组（＜0.78 mg/L、0.78～0.88 mg/L、＞0.88～1.03 mg/L、＞1.03 mg/L），比较各组人群中出现CHD的比例，结果发现随着Cys C水平升高，CHD发病率升高，因此得出血清Cys C水平与无慢性肾脏病患者CHD发生率呈正相关。

沈云峰等[10]将162例CHD患者依据冠状动脉造影结果分为对照组（冠状动脉狭窄小于50%）、单支病变组（一支冠状动脉狭窄大于或等于50%）、双支病变组（两支冠状动脉狭窄大于或等于50%）、多支病变组（两支以上冠状动脉狭窄大于或等于50%），对四组患者进行冠状动脉狭窄Gensini积分及血清CysC水平检测，结果发现单支病变组、双支病变组、多支病变组的CysC水平高于对照组，并依次递增，CHD患者Gensini积分与血清Cys C水平呈正相关，血清CysC水平在一定程度上反映了冠状动脉粥样硬化病变的严重程度，并且可能与CHD的进展有关。王忠祥等[11]将128例CHD患者及71例非CHD患者进行回顾性病例对照研究，通过比较Cys C水平分析其与CHD病情程度之间的关系。结果发现，CHD组Cys C水平明显高于对照组，不稳定型心绞痛（UAP）组显著高于稳定型心绞痛（SAP）组和对照组，急性心肌梗死（AMI）组明显低于SAP组及UAP组，但与对照组比较，差异无统计学意义（P＞0.05），血清Cys C水平与Gensini评分呈正相关，因而认为血清CysC水平与CHD病情程度密切相关。经ROC曲线分析提示，Cys C对CHD的最佳预测临界值为1.005 mg/L，敏感性为80.5%，特异性为69.0%。还有多项研究结果也得出一致结论[12-15]。以上研究均证实，了解Cys C水平对评估CHD病情严重程度有较好作用。

血清Cys C水平还可作为CHD患者预后评估的一个独立因素。Ix等[16]将990例慢性心血管病患者根据Cys C水平高低分为四组，经过37个月随访，发现高水平Cys C组出现心源性死亡、心血管事件及心力衰竭的概率明显高于低水平组，该研究提示高水平Cys C对预测慢性心血管病患者心源性死亡、心血管事件及心力衰竭有良好作用。Keller等[17]的研究纳入了1 827例肾功能正常或轻度异常的CHD患者，结果发现心源性死亡的发生率随着Cys C浓度增加而升高，因而认为在肾功能正常或轻度异常的CHD患者中，血清Cys C浓度与心源性死亡的发生率呈正相关。

Jernberg[18]的研究纳入了726例可疑或确诊的非ST段抬高性急性冠状动脉综合征（ACS）患者，发现通过测定血清Cys C水平可较好地对非ST段抬高性ACS患者进行早期危险分层。另外，国内有研究发现，了解CysC水平也可间接预测再发ACS的危险[19]。张丽[20]通过比较169例CHD患者行经皮冠状动脉介入治疗（PCI）前后的Cys C水平，发现Cys C还可作为CHD心功能改善的预测指标。

综上所述，血清Cys C水平与CHD的发病率和死亡率显著相关，随着Cys C浓度的增加，CHD的发病率和死亡率升高，Cys C可作为评估CHD患者预后的重要预测因子之一。然而，Cys C与CHD发生、发展的相关机制还有待更多的研究进一步证实。

3 Cys C与高血压

高血压以血压升高为主要临床表现，是多种心、脑血管疾病的重要病因和危险因素，影响重要脏器（心、脑、肾等）的结构和功能，最终导致这些器官的功能衰竭，也是心血管疾病死亡的主要原因之一。近年来，高血压发生率逐年增高，其导致的心血管类疾病也逐年增多。

Shankar等[21]检测了2 583例（其中女性占54.5%）大于20岁的无慢性肾脏病患者的Cys C水平及血压情况，评价Cys C水平与高血压的关系，该研究结果显示，在女性中，高水平Cys C与高血压密切相关，但在男性中这种相关性不明显。付小国等[22]将162例高血压患者分为观察组（伴左心室肥厚，共102例），对照组（不伴左心室肥厚，共60例），通过测定Cys C水平，探讨Cys C在高血压合并左心室肥厚发生、发展中的作用，结果显示，观察组Cys C水平均显著高于对照组，因而得出Cys C可促进高血压左心室肥厚的发生及发展。这与孙建琦等[23]的研究结果类似，其检测了122例原发性高血压患者的Cys C水平及左室壁厚度，结果显示，高血压患者Cys C水平与左室壁厚度呈正相关。

高血压可通过影响心、血管、肾等重要脏器的结构和功能，导致这些器官的功能衰竭，进而影响高血压患者的预后。Watanabe等[24]研究了60例原发性高血压患者血清Cys C水平与肾、心、血管等靶器官损伤的关系，发现Cys C的水平与24 h收缩压、左室质量指数及颈总动脉内膜中层厚度有相关性，提示Cys C可能是高血压患者早期靶器官损害的标致之一。这与Ozer等[25]的研究结果一致，其认为通过测定血清Cys C水平可对原发性高血压患者靶器官损害程度作出评价，对高血压的预后评估及治疗也有一定的指导意义。还有研究发现，Cys C在妊娠期高血压尤其是重度妊娠期高血压时有明显变化[26]，因此，Cys C可与其他肾功能指标一起反映重度妊娠期高血压患者的早期肾损害程度。

4 Cys C与心力衰竭

近年来有研究表明，Cys C水平越高，发生慢性心力衰竭风险越高[27]。赵甫等[28]的研究纳入了慢性心力衰竭患者[充血性心力衰竭（CHF）组]80例、健康体检者（对照组）30例，将CHF组进行美国纽约心脏病协会（NYHA）心功能分级，测定比较两组血清Cys C水平，同时测定左心室射血分数及左心室舒张末内径，从而对左心室功能进行评价，结果显示，CHF组患者血清Cys C水平显著高于对照组，且随着NYHA心功能分级的升高，血清Cys C水平也逐渐升高，还发现血清Cys C水平与左心室舒张末内径呈正相关，与左心室射血分数呈负相关。这与多项研究结论一致[29-30]。因此，Cys C水平对评估慢性心力衰竭的严重程度有重要意义，同时Cys C水平还可作为一个评价左心室功能的指标。方存明等[31]测定了155例慢性心力衰竭患者的血清Cys C水平和氨基末端脑钠肽前体（NT-ProBNP）水平，了解随访12～20个月后的全因死亡情况，以ROC曲线确定Cys C预测死亡事件的最佳截点，结果Cys C预测死亡事件的最佳截点为1.25 mg/dL，Cys C＞1.25 mg/dL患者NT-ProBNP水平明显高于Cys C＜1.25 mg/dL患者，血清Cys C水平与NT-ProBNP水平呈正相关，随访期间Cys C＞1.25 mg/dL患者病死率大于Cys C＜1.25 mg/dL患者，因此，血清Cys C水平与慢性心力衰竭患者的预后关系密切，Cys C对预测慢性心力衰竭死亡事件有较高价值。Manzano-Fernández等[32]测定了138例急性心力衰竭患者的CysC、肌钙蛋白、NT-ProBNP等水平，并根据Cys C水平由低到高分为三组，发现临床不良事件 （即发生死亡或因心力衰竭所致呼吸困难再次住院）的发生率随着Cys C水平增高而升高。Campbell等[33]通过对240例急性心力衰竭患者的随访也发现，Cys C水平与急性心力衰竭患者发生死亡和（或）再发急性心力衰竭概率呈正相关，经过多变量（年龄、性别、肌酐水平等）校正后，这种相关性仍然存在。因此得出，Cys C水平对急性心力衰竭患者的预后评估有较高价值。

5 展 望

以往较多研究显示，血清Cys C是评价肾功能的一项敏感指标，而近年来越来越多的研究证实Cys C与心血管疾病危险因素有着密切联系，随着Cys C在基础及临床研究的进一步深入，将为临床诊疗CHD、高血压、心力衰竭等心血管疾病提供新的思路，对心血管疾病的预防和治疗带来新的前景。然而，Cys C与心血管疾病的关系相当复杂，其确切的发病机制还需更深入的基础及临床研究进一步明确。

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10.3969/j.issn.1009-5519.2015.19.015

A

1009-5519（2015）19-2931-03

2015-06-03）

刘承荣（1989-），女，重庆万州人，在读硕士研究生，主要从事心血管方向的研究；E-mail：357513457@qq.com。

张晓刚（E-mail：zxg0233@sina.com）。