乌鸡黑色素对1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶致亚急性帕金森病模型小鼠的神经保护作用研究

谢微嫣，王艺铮，王晓民，贺 毅



·论著·

乌鸡黑色素对1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶致亚急性帕金森病模型小鼠的神经保护作用研究

谢微嫣，王艺铮，王晓民，贺 毅

目的 探讨乌鸡黑色素对1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶(MPTP)致帕金森病(PD)模型小鼠的神经保护作用及其机制。方法 2013年3月—2014年5月，按照随机数字表法将60只雄性C57/B6小鼠分为对照组(n=10)、MPTP模型组(n=12)和乌鸡黑色素治疗组(n=38)；乌鸡黑色素治疗组又进一步分为10 mg/kg治疗组(n=13)、30 mg/kg治疗组(n=13)和100 mg/kg治疗组(n=12)。对照组小鼠采用0.9%氯化钠溶液灌胃。MPTP模型组和乌鸡黑色素治疗组小鼠腹腔注射MPTP(30 mg/kg，1次/d，共7 d)，同时乌鸡黑色素治疗组小鼠分别灌胃给予不同剂量的乌鸡黑色素(10 mg/kg、30 mg/kg和100 mg/kg，1次/d，共7 d)。剔除建模不成功小鼠，最后实际入组小鼠分别为对照组10只、MPTP模型组10只、10 mg/kg治疗组10只、30 mg/kg治疗组9只、100 mg/kg治疗组9只。比较各组小鼠黑质酪氨酸羟化酶(TH)免疫阳性纤维的表达变化、黑质致密部TH免疫阳性神经元数及纹状体TH水平。结果 对照组可见大量呈束状、密集、排列规则有序TH免疫阳性神经纤维；MPTP模型组TH免疫阳性神经纤维稀疏、断裂且排列零散无序；乌鸡黑色素治疗组与模型组染色结果相比，仍可见呈束状、较密集、排列较有序的TH免疫阳性神经纤维，尤其以30 mg/kg治疗组最为明显。MPTP模型组、10 mg/kg治疗组、30 mg/kg治疗组、100 mg/kg治疗组黑质致密部TH免疫阳性神经元数低于对照组(P<0.05)；30 mg/kg治疗组黑质致密部TH免疫阳性神经元数高于MPTP模型组(P<0.05)。MPTP模型组、10 mg/kg治疗组、30 mg/kg治疗组、100 mg/kg治疗组纹状体TH水平低于对照组(P<0.05)；30 mg/kg治疗组、100 mg/kg治疗组纹状体TH水平高于MPTP模型组(P<0.05)。结论 乌鸡黑色素灌胃给药能减缓MPTP诱导的亚急性PD模型小鼠黑质多巴胺能神经元的死亡和纹状体TH免疫阳性神经纤维的丢失，提示口服乌鸡黑色素对于PD模型小鼠有潜在的神经保护作用。

帕金森病；1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶；乌鸡黑色素；小鼠

谢微嫣，王艺铮，王晓民，等.乌鸡黑色素对1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶致亚急性帕金森病模型小鼠的神经保护作用研究[J].中国全科医学，2015，18(21)：2555-2559.[www.chinagp.net]

Xie WY,Wang YZ,Wang XM,et al.Neuroprotective effects of melanine derived from black-bone silky fowl on model mouse with MPTP-induced subacute Parkinson′s disease[J].Chinese General Practice，2015，18(21)：2555-2559.

帕金森病(Parkinson disease，PD)是一种常见的原发于黑质-纹状体通路的中枢神经系统退行性疾病，主要病理改变是中脑黑质多巴胺(dopamine，DA)能神经元渐进性变性、死亡，在临床症状出现时常已丧失70%～80%，残余神经元仍继续发生变性，导致黑质和纹状体中DA含量明显减少[1]。PD多发生于60岁以上老年人，人口老龄化进程的加快使其发病率和患病率逐年升高[2]。PD发病机制尚未完全阐明，研究表明，PD与遗传因素、环境因素、氧化应激过度等诸多因素有关，其中氧化应激被认为在其发病中起着非常重要的作用[3]。以往文献证实，提取自我国特有药用禽类乌骨鸡的乌鸡黑色素具有广泛的抗氧化[4]、抗衰老[5]和抗紫外辐射[6]的作用。本研究对1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶(1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine，MPTP)诱导的亚急性PD模型小鼠灌胃给予不同剂量的乌鸡黑色素进行治疗，并比较各组黑质酪氨酸羟化酶(TH)免疫阳性纤维的表达变化、黑质致密部TH免疫阳性神经元数和纹状体TH水平的差异，从而探讨乌鸡黑色素对PD模型小鼠的神经保护作用和初步机制，为PD的治疗提供新的方法和思路。

1 材料与方法

1.1 实验动物 成年健康雄性C57/B6小鼠60只，体质量23～28 g，由首都医科大学实验动物部提供。实验过程中对动物处置符合动物伦理学要求。

1.2 药物 乌鸡黑色素提取自市售泰和乌骨鸡[7]，通过红外光谱法对提取的乌鸡黑色素与人工合成的黑色素进行对比，确定提取的乌鸡黑色素主要成分是真黑色素[8]。

1.3 建模与干预方法 2013年3月—2014年5月，小鼠饲养温度保持在22～24 ℃，自由进食和饮水3 d后进入正常实验。按照随机数字表法将小鼠分为对照组(n=10)、

本研究创新点：

本研究阐述了乌鸡黑色素对1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶(MPTP)诱导的亚急性帕金森病模型小鼠的多巴胺能神经元的保护作用，提示乌骨鸡作为中国传统保健品具有潜在的应用前景。

MPTP模型组(n=12)和乌鸡黑色素治疗组(n=38)；乌鸡黑色素治疗组又进一步分为10 mg/kg治疗组(n=13)、30 mg/kg治疗组(n=13)和100 mg/kg治疗组(n=12)。对照组小鼠采用0.9%氯化钠溶液灌胃。MPTP模型组和乌鸡黑色素治疗组小鼠腹腔注射MPTP(30 mg/kg，1次/d，共7 d)，同时乌鸡黑色素治疗组小鼠分别灌胃给予不同剂量的乌鸡黑色素(10 mg/kg、30 mg/kg和100 mg/kg，1次/d，共7 d)[9-10]。在给予MPTP 7 d后，小鼠出现毛发倒竖的现象并伴有轻微抽搐，捏住小鼠尾巴挣扎变弱，提示建模成功。剔除建模不成功小鼠，最后实际入组小鼠分别为对照组10只、MPTP模型组10只、10 mg/kg治疗组10只、30 mg/kg治疗组9只、100 mg/kg治疗组9只。

1.4 观察指标与测定方法

1.4.1 黑质TH免疫阳性纤维的表达变化 MPTP给药7 d后，从每组随机选3～4只小鼠(对照组4只、MPTP模型组4只、10 mg/kg治疗组3只、30 mg/kg治疗组3只、100 mg/kg治疗组3只)，用多聚甲醛灌流，取鼠脑，用TH抗体进行常规卵白素一生物化过氧化物酶复合物法(ABC法)免疫组化染色，采用显微镜观察小鼠黑质TH免疫阳性纤维的表达变化。

1.4.2 黑质致密部TH免疫阳性神经元数 MPTP给药7 d后，从每组随机选取3只小鼠，用多聚甲醛灌流，取鼠脑，用TH抗体对黑质进行常规ABC法免疫组化染色，黑质致密部细胞排列紧密，细胞胞体较其他部位小，与处于中间部位的疏松部有较明显的分界，按照此方法对黑质部位进行范围划定，计数TH免疫阳性神经元。

1.4.3 纹状体TH水平 MPTP给药7 d后，选取各组剩下的小鼠进行纹状体取材：快速断头处死小鼠，在冰上剥离脑组织，取出双侧纹状体，放入预备好的离心管中。每管纹状体组织加入200 μl蛋白裂解液，在冰上用电动研磨器间歇研磨5 min，将黏稠状组织裂解产物收集于离心管中，用超声破碎仪中等强度间歇破碎30 s；冰浴中静置30 min，4 ℃ 12 000 r/min离心5 min(离心半径15 cm)，收集上清液。BCA蛋白定量后采用Western blotting法检测TH水平。

2 结果

2.1 各组小鼠黑质TH免疫阳性纤维的表达变化 黑质部位的TH免疫阳性神经元排列成特殊的“羊角”状，细胞形态清晰，背景无杂色。对照组可见大量呈束状、密集、排列规则有序的TH免疫阳性神经纤维；MPTP模型组TH免疫阳性神经纤维稀疏、断裂且排列零散无序；乌鸡黑色素治疗组与模型组染色结果相比，仍可见呈束状、较密集、排列较有序的TH免疫阳性神经纤维，尤其以30 mg/kg治疗组最为明显(见图1)。

2.2 各组小鼠黑质致密部TH免疫阳性神经元数比较 各组小鼠黑质致密部TH免疫阳性神经元数比较，差异有统计学意义(P<0.05)。MPTP模型组、10 mg/kg治疗组、30 mg/kg治疗组、100 mg/kg治疗组黑质致密部TH免疫阳性神经元数低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)；30 mg/kg治疗组黑质致密部TH免疫阳性神经元数高于MPTP模型组，差异有统计学意义(P<0.05，见表1)。

2.3 各组小鼠纹状体TH水平比较 各组小鼠纹状体TH水平比较，差异有统计学意义(P<0.05)。MPTP模型组、10 mg/kg治疗组、30 mg/kg治疗组、100 mg/kg治疗组纹状体TH水平低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)；30 mg/kg治疗组、100 mg/kg治疗组纹状体TH水平高于MPTP模型组，差异有统计学意义(P<0.05，见表2)。

3 讨论

乌骨鸡作为我国特有的药用鸡，具有增强免疫力、改善造血功能、抗疲劳、抗衰老等保健作用[11-12]，其最早记载见于《本草纲目》，书中明确指出，其入药效果与皮肉骨中黑色素的深浅有关，“色愈黑者，入药愈佳”[13]。现代医学也认为，乌骨鸡特殊的药用价值与其体内大量沉着的黑色素有直接关系[14-15]。乌骨鸡黑色素对金属离子有很强的亲和力；分子内含有大量的自由基，对于氧自由基具有很好的清除作用[16-17]。

PD是一种多发于中老年人的神经系统退行性疾病，其发病机制尚未完全阐明。研究表明，PD可能与遗传因素、环境因素、氧化应激过度等诸多因素有关[3]。我国的PD发病人数占世界总发病人数的40%以上，75岁以上老年人的发病率高于3%[1]。治疗费用高、治疗手段有限使得PD患者的生存质量大受影响；氧化应激被认为在PD的发病中起着非常重要的作用[2]。

Table 1 Comparison of the number of TH-immunoreactive neurons in the compact part of SN among the five groups

组别只数TH免疫阳性神经元数对照组3192.7±18.8MPTP模型组3104.7±9.1a10mg/kg治疗组3138.7±13.6a30mg/kg治疗组3154.7±20.1ab100mg/kg治疗组3135.7±18.0aF值11.48P值<0.001

注：与对照组比较，aP<0.05；与MPTP模型组比较，bP<0.05；MPTP=1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶，TH=酪氨酸羟化酶

Table 2 Comparison of the protein level of TH corpus striatum among the five groups

组别只数TH水平对照组31.09±0.03MPTP模型组30.54±0.04a10mg/kg治疗组40.61±0.08a30mg/kg治疗组30.74±0.04ab100mg/kg治疗组30.71±0.11abF值29.39P值<0.001

注：与对照组比较，aP<0.05；与MPTP模型组比较，bP<0.05

对于乌鸡黑色素在PD病理过程中的作用迄今为止尚无研究。在实验过程中，本研究选用了最常用的PD模型——MPTP模型。MPTP可以穿越血-脑脊液屏障，并在星形胶质细胞和5-羟色胺能神经元内的单胺氧化酶B作用后变为有毒性的MPP+，然后释放到细胞外，经由多巴胺转运体(DAT)进入DA能神经元末梢和胞体，选择性破坏黑质DA能神经元，导致黑质细胞体、纹状体神经末梢、DA递质大量减少，从而导致了在生化、病理和临床特征上酷似PD的表现，是一类经典的PD模型[9]。TH能将酪氨酸催化成DA，在DA能神经元合成DA的过程中发挥关键作用。也就是说，TH免疫阳性神经元数与DA能神经元数呈正比，通过测定TH免疫阳性神经元数可知DA能神经元数[9]。本研究采用灌胃法给予MPTP致亚急性PD模型小鼠不同剂量的乌鸡黑色素，结果显示，乌鸡黑色素治疗组与模型组染色结果相比，仍可见呈束状、较密集、排列较有序的TH免疫阳性神经纤维，尤其以30 mg/kg治疗组最为明显；MPTP模型组、10 mg/kg治疗组、30 mg/kg治疗组、100 mg/kg治疗组黑质致密部TH免疫阳性神经元数低于对照组，30 mg/kg治疗组黑质致密部TH免疫阳性神经元数高于MPTP模型组。提示乌鸡黑色素对于黑质纹状体部位的DA能神经元有一定保护作用。

本研究组推测，乌鸡黑色素对于MPTP致亚急性PD模型小鼠的保护作用很可能是通过其强烈的抗氧化应激的特性介导的。PD最基本的病理特征之一是黑质神经元的丢失。黑质神经元含有丰富的神经黑色素。流行病学调查发现，黑色素瘤与PD患者有很大的相关性[18]。有报道称，相同年龄下白人患PD的概率是黑人的3倍[19]。所以，近期有许多研究者开始关注神经黑色素和PD之间的关系。黑色素是一类广泛分布于动物、植物、微生物中的构造不规则的高分子化合物[20]。动物源黑色素多属吲哚型[21]，而植物源黑色素多属邻苯二酚型。依据其结构单元是以吲哚还是邻苯二酚为骨架，可进一步将动物源黑色素分为真黑色素和棕黑色素。现代医学实验证明，提取自乌骨鸡的乌鸡黑色素是以吲哚环为主体的含硫异聚物，属于脊椎动物源真黑色素，具有很强的抗氧化、抗紫外线、螯合重金属的特点[16]。这些证据提示，提取自我国特有的乌骨鸡内的乌鸡黑色素可以通过其强大的抗氧化等作用来拮抗PD过程中的氧化应激，从而缓解黑质DA能神经元的损伤。但其中的具体分子机制仍需要进一步的研究。而且本实验结果显示，MPTP模型组、10 mg/kg治疗组、30 mg/kg治疗组、100 mg/kg治疗组纹状体TH水平低于对照组，30 mg/kg治疗组、100 mg/kg治疗组纹状体TH水平高于MPTP模型组，说明乌鸡黑色素能提高MPTP致亚急性PD模型小鼠纹状体TH水平，显著减轻MPTP造成的黑质纹状体TH免疫阳性神经纤维的损伤。

本研究虽然在在体实验中证实了口服乌鸡黑色素对于PD模型小鼠的DA能神经元具有保护作用，但是对于乌鸡黑色素的最佳给药剂量、给药时间窗等因素尚需细化研究，在进一步的实验中也要考虑是否过大剂量的乌鸡黑色素会导致一些不良反应。另外，由于在建模过程中，有少部分小鼠会建模失败，所以各组入组小鼠数不完全均一，分别为3～4只，后续实验可增加实验例数以排除统计误差。同时，乌鸡黑色素对于PD病程中TH免疫阳性神经元和神经纤维保护作用的具体机制也需要进一步深入研究，除了乌鸡黑色素本身的抗氧化应激机制外，还要探讨其是否与机体的免疫调节因素有关。

综上所述，乌鸡黑色素灌胃给药能减缓MPTP诱导的亚急性PD模型小鼠黑质DA能神经元的死亡和纹状体TH免疫阳性神经纤维的丢失，提示口服乌鸡黑色素对于PD模型小鼠有潜在的神经保护作用。本研究对于进一步开发和研究乌骨鸡的药用价值和食用价值有一定推动作用，同时对于PD的预防与治疗提供了新的思路。

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(本文编辑：崔丽红)

Neuroprotective Effects of Melanine Derived From Black-bone Silky Fowl on Model Mouse With MPTP-induced Subacute Parkinson′s Disease

XIEWei-yan,WANGYi-zheng,WANGXiao-min,etal.

BeijingNeurosurgicalInstitute；BeijingTiantanHospitalAffiliatedtoCapitalMedicalUniversity,Beijing100050,China

Objective To investigate the neuroprotective effects of melanine derived from black-bone silky fowl(BSF) on model mouse with MPTP-induced Parkinson′s disease(PD) and the mechanism.Methods From March 2013 to May 2014,60 C57/B6 rats were divided into control group(n=10),MPTP group(n=12) and melanine group(n=38) by using random number table;the melanine group was further divided into 10 mg/kg group(n=13),30 mg/kg group(n=13) and 100 mg/kg group(n=12).Rats in the control group were administrated with 0.9% sodium chloride solution by gavage;rats in the MPTP group and melanine group were treated with intraperitoneal injection of MPTP(30 mg/kg;one time per day for 7 days);rats in the melanine group were given BSF melanine of different doses(10 mg/kg,30 mg/kg and 100 mg/kg;one time per day for 7 days) by gavage.Rats with unsuccessful model building were excluded,and at last 10 rats in the control group,10 in the MPTP group,10 in the 10 mg/kg group,9 in the 30 mg/kg group and 9 in the 100 mg/kg group were included in the study.Comparison was made among these groups in the expression changes of tyrosine hydroxylase(TH)-immunoreactive fiber in substantia nigra(SN),the number of TH-immunoreactive neurons in the compact part of SN and the protein level of TH corpus striatum.Results In the control group,plenty of TH-immunoreactive fiber was in fasciculation and in a dense and orderly form;in the MPTP model group,TH-immunoreactive nerve fiber was in a sparse,broken and disordered form;in the melanine group,TH-immunoreactive nerve fiber was in fasciculation and in a dense and orderly form,especially in the 30 mg/kg group.The MPTP group,10 mg/kg group,30 mg/kg group and 100 mg/kg group were lower(P<0.05) than the control group in the number of TH-immunoreactive neurons in the compact part of SN;the 30 mg/kg group was higher(P<0.05) than the MPTP group in the number of TH-immunoreactive neurons in the compact part of SN.The MPTP group,10 mg/kg group,30 mg/kg group and 100 mg/kg group were lower(P<0.05) than the control group in the protein level of TH corpus striatum;the 30 mg/kg group and 100 mg/kg group were higher(P<0.05) than the MPTP group in the protein level of TH corpus striatum.Conclusion The intragastric administration of BSF melanine can reduce the death of substantia nigra DA neurons and the loss of corpus striatum TH-immunoreactive nerve fiber in model rats with MPTP-induced subacute PD.The oral administration of BFS melanine has potential neuroprotective effects on PD model rats.

Parkinson disease;1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine;BSF melanine;Mice

国家自然科学基金青年科学基金资助项目(81100951)

100050 北京市神经外科研究所，首都医科大学附属北京天坛医院(谢微嫣)；中国康复研究中心，北京博爱医院神经内科(王艺铮)；首都医科大学基础医学院生理学与病理生理学系(王晓民，贺毅)

贺毅，100069 北京市，首都医科大学基础医学院生理学与病理生理学系；E-mail：heyibie@163.com

R 74

A

10.3969/j.issn.1007-9572.2015.21.013

2015-04-17；

2015-05-20)