中药治疗子宫内膜异位症作用机制的研究进展

2015-02-21李杏杏万贵平

现代中西医结合杂志 2015年2期

关键词：异位症异位内膜

李杏杏，万贵平

(江苏省中西医结合医院，江苏南京 210028)

综述

中药治疗子宫内膜异位症作用机制的研究进展

李杏杏，万贵平

(江苏省中西医结合医院，江苏南京 210028)

子宫内膜异位症；中医药；作用机制

子宫内膜异位症(endometriosis,EMT)简称内异症，是指子宫内膜组织(腺体和间质)出现在子宫体以外的部位[1]。EMT是一种常见的妇科疾病，在育龄妇女中发病率高达10%～15%，且近年来有明显上升的趋势[2]。其引起的慢性盆腔痛、痛经及不孕等严重影响广大妇女身心健康及生活质量[3]。内异症的发病机制至今仍未完全阐明，目前最广为接受的是由Sampson首先提出的经血逆流种植学说，及我国学者[4]提出的“在位内膜决定论”。随着免疫学及分子生物学技术的发展，日益增多的研究证据表明免疫及炎症因素在EMT 的形成与发展中发挥着重要作用[5-7]，同时发现多种调节肿瘤发生发展的信号通路也参与调控EMT的恶性生物学行为[8]，这为我们研究内异症的发病机制和治疗方法提供了更广阔的思路。目前临床上对于子宫内膜异位症的西药治疗主要通过抑制垂体促性腺激素的分泌，降低雌激素的水平来有效地减轻EMT症状，但因其具有明显的不良反应，停药后易复发，从而影响了其临床应用[9]。近年来，临床应用中医药治疗EMT取得了一定的经验[10-11]，且通过部分实验证实了其具有确切的疗效[12]。现将近年来中药治疗EMT的作用机制进行综述。

1 改善血液流变学

西医学认为EMT的发生与血液流变学有密切关系，这与中医学认为 “血瘀”是其发病的基本病机相统一。杨鉴冰等[13]将40只雌性SD大鼠随机分为模型组、对照组、达那唑组及祛异康组，检测各组血液流变学各项指标及纤维蛋白原指标，结果模型组与对照组、达那唑组、祛异康组比较血液流变学各项指标均明显升高，且祛异康组与丹那唑组比较血液流变学各项指标无明显差异，证实祛异康能够改变EMT大鼠血液流变学及全身和局部微循环。杨洪波[14]也发现紫仙合剂可明显改善血小板聚集指数、血液黏度、纤维蛋白原等血液流变学指标，对EMT有一定的治疗效果。

2 抑制“AAA”通路

有学者[15]指出异位内膜必须突破腹水、腹腔细胞及腹腔细胞外基质三道防线，完成黏附、侵袭及血管生成才能在盆腹腔表面成功种植生长，即Attachment-Aggression-Angiogenesis(“AAA”通路)。中医药从抗黏附、抗侵袭及抑制血管生成的相关细胞因子方面进行探讨，部分解释了中医药治疗EMT的机制。

2.1抗黏附黏附是EMT发生的关键步骤之一。细胞间黏附分子-1 (intercellular adhesion molecule-1,ICAM-1)及白细胞分化抗原44(cluster of differentiation 44,CD44)在细胞与细胞、细胞与基质的粘附中发挥着重要作用，有研究显示，在EMT患者异位内膜中两者的表达均明显升高[16-17]。赵瑞华等[18]研究中药活血消异方对子宫内膜异位大鼠的影响时发现，给药3周及停药3周时活血消异方组大鼠子宫内膜中ICAM-1的表达均低于模型对照组。李卓恒等[19]研究发现中药加味三棱丸能有效降低大鼠异位内膜组织中ICAM-1、CD44的表达。由此发现，中药通过控制EMT异位内膜的粘附性，对EMT起到了积极的治疗作用。

2.2抗侵袭 EMT具有类似肿瘤侵袭和转移的恶性行为，基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinases,MMPs)是一组参与细胞外基质代谢的蛋白酶，是细胞具有侵袭能力的重要物质。作为基质金属蛋白酶家族中重要成员，MMP-9在EMT的异位内膜中表达明显升高[20]。目前已有较多研究证实中药能抑制异位内膜 MMP-9的活性表达，从而降低异位内膜的侵袭性[18，21-22]。

2.3抑制血管生成 EMT的发生、发展与新生血管的生长紧密相关[23]，腹腔局部微环境中新生血管的形成为异位种植的子宫内膜发展提供了营养和物质基础。血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)被认为是最关键的促血管生成因子之一。大量研究显示，VEGF在 EMT患者腹腔液、在位内膜及异位内膜中的表达均较正常者明显升高[24-25]，近年来内异症的抗血管生成治疗备受关注。Zhang等[26]通过 ELISA法测定腹腔液中VEGF含量，比较温肾消癥汤组与对照组大鼠VEGF表达，结果提示温肾消癥汤能显著降低EMT大鼠腹腔液中VEGF含量，使异位灶中血管密度及HIF-1α的表达下调。李卫红等[27]亦发现蠲痛饮可降低EMT大鼠VEGF水平。这些研究均提示，中药能通过抑制异位组织的血管生成，从而抑制异位子宫内膜的发展。

3 调节免疫功能

EMT患者普遍存在着细胞免疫低下、体液免疫增强等免疫功能紊乱。主要表现为患者体内T淋巴细胞、NK细胞功能降低；而单核/巨噬细胞活性及数量增加，释放的多种细胞因子引起了异位内膜的黏附、促进了炎症的发生发展。近年来大量的研究显示中医药在调整EMT者的免疫功能，改善腹腔局部微环境发面具有一定的优势。

Ji等[28]研究发现桂枝茯苓胶囊可显著提高内异症模型大鼠脾脏中的CD4+T淋巴细胞数和NK细胞杀伤活性。孙玲等[29]报道，模型组异位内膜内CD8+T细胞及CD8+/CD4+比例显著大于正常组，给予丹莪妇康胶囊治疗后，异位内膜内CD8+T细胞面数密度显著降低，而CD8+/CD4+比例亦有降低趋势。已有研究显示单核细胞趋化蛋白-1(monocyte chemoattractant protein-1,MCP-1)对单核细胞具有趋化、激活作用，MET者腹腔局部MCP-1的浓度显著升高，而中药桂枝茯苓胶囊能降低异位内膜组织中MCP-1的表达，从而改善免疫失调、抑制异位内膜的发展[30]。李卫红等[31]研究显示蠲痛饮能显著减低内异症大鼠血清及腹腔液中白介素-1β(interleukin-1β,IL-1β)、肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)含量，通过抑制IL-1β、TNF-α的分泌改善全身和局部免疫水平，而达到治疗目的。吴培雅等[32]在观察丹莪妇康煎膏对子宫内膜异位症大鼠转化生长因子(transforming growth factor-β,TGF-β)含量变化的影响时发现，与模型组相比，丹莪妇康煎膏治疗后TGF-β的表达水平明显下调。李淑萍等[33]、曹立幸等[34]报道妇痛宁能提高NK细胞活性，降低血清IL-1、IL-6的水平，从而发挥改善细胞免疫功能、抑制体液免疫反应的作用。

4 调节内分泌

EMT是激素依赖性疾病，异位内膜随激素的周期性变化而发生出血、增生、分泌，是导致临床症状的主要病理基础。中药具有双向调节下丘脑-垂体-卵巢性腺轴的作用，使异位内膜萎缩变性，从而达到治疗目的。

杨鉴冰等[35]观察祛异康对子MET模型卵泡刺激素(FSH)、黄体生成素(LH)、雌二醇(E2)、孕激素(P)的影响，发现祛异康能降低E2，升高 LH、P 水平，并明显抑制MET模型大鼠异位内膜的生长，提示其治疗机制可能是通过抑制内异症大鼠血清E2的异常分泌、提高 LH、P含量而达到治疗內异症的目的。赵芳等[36]亦通过研究证实大黄蛰虫丸能明显降低EMT大鼠血清E2、垂体泌乳素(prolactin,PRL)水平，升高血清P水平，双向调节内分泌，从而抑制异位内膜的生长。黄天舒[37]报道温肾化瘀止痛汤有降低MET患者体内性激素水平作用，缓解子宫内膜异位症患者的临床症状，停药后性激素水平可恢复到正常水平，其不良反应少、安全性较高。由此可见中药制剂对动物模型和患者的生殖内分泌功能均有一定的调节作用。

5 促进异位内膜细胞凋亡

凋亡是子宫内膜细胞保持周期性结构和功能稳定的关键因素，异位内膜细胞得以在宫腔外种植并继续存活，与其凋亡异常有关[38]。在细胞凋亡体系中，Fas/FasL途径是属于胞外途径的一个通路，当细胞膜表面的Fas抗原表达上调时，与FasL或抗Fas抗体结合后，可以启动胞内一系列酶，最终激活Caspase-3，促进细胞发生凋亡。

马文光等[39]研究发现中药异位宁具有诱导凋亡基因Fas、FasL的表达，提高异位内膜凋亡能力，使异位病灶得以萎缩、消失的作用。黄越燕等[40]研究中药复宫宁对内异症大鼠模型的作用，发现治疗后异位内膜腺上皮层明显变薄，腺体减少，细胞呈矮柱状甚至扁平状排列松散，并见较多凋亡现象和间质纤维化；同时免疫组化结果显示异位内膜细胞活化Caspase-3蛋白表达增高，而Bcl-2蛋白表达降低。提示复宫宁对大鼠EMT有明显的抑制作用，其作用机制与其诱导细胞凋亡有关。这些研究均显示，中药能促进细胞凋亡、抑制异位内膜生长，从而达到治疗EMT的目的。

6 其他

一般认为前列腺素(prostaglandins,PG)水平异常增高可能是造成EMT患者痛经的主要原因之一，且与疼痛程度呈正相关。邬素珍等[41]探讨陈氏内异丸治疗EMT的作用机制发现，接受陈氏内异丸中、高剂量治疗的大鼠，治疗后血PGE2、PGF2α浓度明显低于模型组，且低于达那唑组。李富娟[42]研究发现MET患者采用大黄蛰虫胶囊治疗后VAS评分、改良B&B多维量表评分、PGF2α、PGE2及血栓素B2(thromboxane B2，TXB2)水平均低于对照组。由此推测，降低前列腺素浓度可能是其治疗MET的有效机制之一。

7 展望

中药具有多效性、多靶点、双向调节及毒副作用小等优点，目前在临床治疗MET上已取得了较好的效果。近年来，现代中医学家从血液流变学、细胞因子以及内分泌等多个角度，探讨了中医药治疗EMT的作用机制，显示了中药治疗的优势。但这尚处于探索阶段，目前大量的研究仍仅停留在中药对某些因子的影响，而缺乏更深层次的研究，未能揭示其治疗本病的确切机制。未来的实验应更加注重该方面的研究，从而使中药治疗内异症的研究更加完整、系统、清晰，并准确地阐述中医药的治疗机制，进而为中医药治疗内异症提供更可靠的科学理论依据。

[1] 谢幸,苟文丽. 妇产科学[M]. 8版. 北京:人民卫生出版社,2013:268-269

[2] Schreinemacher MH,Backes WH,Slenter JM,et al. Towards endometriosis diagnosis by gadofosveset-trisodium enhanced magnetic resonance imaging[J]. PLOS ONE,2012,7(3):e33241

[3] Rogers PA,D'Hooghe TM,Fazleabas A,et al. Defining future directions for endometriosis research:workshop report from the 2011 world congress of endometriosis in montpellier[J]. France. Reprod Sci,2013,20(5):483-499

[4] 郎景和. 子宫内膜异位症研究的新里程[J]. 中华妇产科杂志,2005,40(1):6-7

[5] Herington JL,Bruner-Tran KL,Lucas JA,et al. Immune interactions in endometriosis[J]. Expert Rev Clin Immunol,2011,7(5):611-626

[6] Ceyhan ST,Onguru O,Fidan U,et al. Comparison of aromatase inhibitor (letrozole) and immunomodulators (infliximab and etanercept) on the regression of endometriotic implants in a rat model[J]. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol,2011,154(1):100-104

[7] Khoufache K,Michaud N,Harir N,et al. Anomalies in the inflammatory response in endometriosis and possible consequences: a review [J]. Minerva Endocrinol,2012,37(1):75-92

[8] 涂飞霞,阮菲,吴瑞瑾,等. STAT3和SOCS3与子宫内膜异位症的相关性研究[J]. 中国病理生理杂志,2012,28(1):152-154

[9] Marchais-Oberwinkler S,Wetzel M,Ziegler E,et al. New drug-like hydroxyphenylnaphthol steroidomimetics as potent and selective 17beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 inhibitors for the treatment of estrogen-dependent diseases[J]. J Med Chem,2011,54(2):534-547

[10] 张宗圣,李爱梅. 中药内服外敷治疗子宫内膜异位症疗效分析[J]. 实用中医药杂志,2013,29(10):821

[11] 应翩. 中药分阶段治疗子宫内膜异位症临床研究[J]. 中华中医药学刊,2013,31(7):1727-1728

[12] 曹佃贵,蔡宇萍,陈颖异. 中药治疗子宫内膜异位症的实验研究进展[J]. 中国中医药科技,2012,19(4):381-382

[13] 杨鉴冰,杜艳玲. 祛异康对子宫内膜异位症大鼠血液流变学的影响[J]. 现代中医药,2009,29(1):48-49

[14] 杨洪波. 紫仙合剂对子宫内膜异位症患者血清CA125及血液流变学的影响[J]. 辽宁中医杂志,2010,37(S1):130-131

[15] Liu H,Lang JH. Is abnormal eutopic endometrium the cause of endometriosis? The role of eutopic endometrium in pathogenesis of endometriosis[J]. Med Sci Monit,2011,17(4):RA92-99

[16] Poncelet C,Leblanc M,Walker-Combrouze F,et al. Expression of cadherins and CD44 isoforms in human endometrium and peritoneal endometriosis[J]. Acta Obstet Gynecol Scand,2002,81(3):195-203

[17] 杨琼娇,黄晓明. CD44v6、ICAM-1及E-cadherin在子宫内膜异位症中的表达及意义[J]. 临床医学,2013,33(1):4-6

[18] 赵瑞华,杨艳环,李敏,等. 活血消异方对子宫内膜异位症大鼠ICAM-1、MMP-9及VEGF的影响[J]. 北京中医药大学学报,2012,35(12):826-829

[19] 李卓恒,李傲,陈刚,等. 加味三棱丸对子宫内膜异位症黏附分子ICAM-1,CD44表达的影响[J]. 中国中药杂志,2009,34(10):1285-1289

[20] Weigel MT,Kramer J,Schem C,et al. Differential expression of MMP-2,MMP-9 and PCNA in endometriosis and endometrial carcinoma[J]. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol,2012,160(1):74-78

[21] Zhang Z,Hu C,Tang W,et al. Therapeutic potential of Wenshen Xiaozheng tang,a traditional Chinese medicine prescription,for treating endometriosis [J]. Reprod Sci,2013,20(10):1215-1223

[22] 王艳萍,马文光,马宝璋,等. 异位宁对实验性大鼠子宫内膜异位症基质金属蛋白酶-9及其抑制剂-1的影响[J]. 中国妇幼保健,2008,23(8):1119-1120

[23] Taylor RN,Yu J,Torres PB,et al. Mechanistic and therapeutic implications of angiogenesis in endometriosis[J]. Reprod Sci,2009,16(2):140-146

[24] Cho S,Choi YS,Jeon YE,et al. Expression of vascular endothelial growth factor (VEGF) and its soluble receptor-1 in endometriosis [J]. Microvasc Res,2012,83(2):237-242

[25] Ren QZ,Qian ZH,Jia SH,et al. Vascular endothelial growth factor expression up-regulated by endometrial ischemia in secretory phase plays an important role in endometriosis[J]. Fertil Steril,2011,95(8):2687-2689

[26] Zhang ZZ,Hu CP,Tang WW,et al. Wenshen Xiaozheng Tang suppresses the growth of endometriosis with an antiangiogenic effect[J]. Climacteric,2013,16(6):700-708

[27] 李卫红,李莉,宋小燕. 蠲痛饮对子宫内膜异位症大鼠血管内皮生长因子的影响[J]. 中国中医药信息杂志,2010,17(1):34-35

[28] Ji X,Gao J,Cai X,et al. Immunological regulation of Chinese herb Guizhi Fuling Capsule on rat endometriosis model [J]. J Ethnopharmacol,2011,134(3):624-629

[29] 孙玲,钱忠义,王燮,等. 丹莪妇康胶囊对子宫内膜异位症模型大鼠异位内膜内免疫细胞的影响[J]. 中国免疫学杂志,2008,24(11):1007-1010

[30] 蔡雪婷,胡春萍,胡婷婷,等. 桂枝茯苓胶囊对大鼠子宫内膜异位症异位内膜组织中MCP-1和ICAM-1 mRNA的影响[J]. 中国实验方剂学杂志,2011,17(15):202-205

[31] 李卫红,谭文举,李莉. 蠲痛饮对大鼠子宫内膜异位症TNF-α、IL-1β和ICAM-1影响[J]. 中国妇幼保健,2013,28(24):4029-4032

[32] 吴培雅,卢艳峰. 丹莪妇康煎膏对子宫内膜异位症大鼠TGF-β表达的影响[J]. 中外医学研究,2012,10(19):151-152

[33] 李淑萍. 妇痛宁联合免疫法对子宫内膜异位症免疫功能的影响[J]. 辽宁中医学院学报,2005,7(5):442-443

[34] 曹立幸,韩冰,李同玺,等. 活血化瘀、软坚散结法对子宫内膜异位症IL-6影响的实验研究[J]. 河南中医学院学报,2007,22(6):19-20

[35] 杨鉴冰,刘晓倩. 祛异康对子宫内膜异位症模型大鼠血清FSH、LH、E2、P的影响[J]. 现代中医药,2011,31(4):66-67

[36] 赵芳,李岩,丁虹丽,等. 大黄虫丸对实验性子宫内膜异位症大鼠性激素的影响[J]. 中医研究,2008,21(9):14-16

[37] 黄天舒,陈金春,虞如芬. 温肾化瘀止痛汤治疗子宫内膜异位症疗效及性激素水平的变化[J]. 当代医学,2010,16(26):157-158

[38] Taniguchi F,Kaponis A,Izawa M,et al. Apoptosis and endometriosis[J]. Front Biosci (Elite Ed),2011,3:648-662

[39] 马文光,徐晓宇,谭文华,等. 中药异位宁对子宫内膜异位症模型大鼠Fas/FasL基因表达影响的实验研究[J]. 中华中医药杂志,2007,22(12):879-881

[40] 黄越燕,肖纯,尹满香，等. 复宫宁对大鼠异位子宫内膜细胞形态及caspase-3和Bcl-2蛋白表达的影响[J]. 中国病理生理杂志,2013,29(3):531-536