先天性铁粒幼细胞性贫血研究获突出进展

先天性铁粒幼细胞性贫血研究获突出进展

北京协和医院血液内科与国家纳米中心合作，在对中国人骨髓增生异常综合征的一种罕见类型——先天性铁粒幼细胞性贫血 (congenital sideroblastic anemia，CSA)患者的研究中取得突出进展。该研究鉴定出世界范围内第2例由GLRX5基因错义突变导致的CSA，并进一步探讨了人源GLRX5蛋白的生化功能，为中国患者后期治疗和发病机制探索指引了方向。

此前，西方学者已发现9类导致CSA的突变基因，而尚未见针对东方人的致病基因研究。北京协和医院血液内科此次针对中国人群的研究发现了5类致病突变，并探索出最常见的由ALAS2基因突变导致的X染色体连锁型铁粒幼细胞性贫血 (X-linked sideroblastic anemia，XLSA)近端和远端突变点对应的临床表现。

据血液内科韩冰教授介绍，通过对35例CSA患者的致病突变筛查，在ALAS2基因、SLC19A2、SLC25A38及GLRX5基因中发现致病突变。对XLSA患者进行功能研究，发现距离ALAS2的底物及5-磷酸吡哆醛 (5-PLP)结合位点较近的氨基酸突变会导致更加严重的贫血，还可使突变携带者更早地表现出临床症状;在硫胺素应答性大细胞性贫血 (thiamine responsive megaloblastic anemia，TRMA)的疾病表型 (巨幼红细胞伴随骨髓环形铁粒幼细胞)中发现，4例中国TRMA患者的SLC19A2基因中筛查到4个纯合突变。有趣的是，这4例患者尚未表现出其他种族TRMA患者均出现的糖尿病症状。

由GLRX5基因致病突变所致CSA十分罕见。2007年Camaschella等曾报道1例由GLRX5基因第一个外显子发生纯和突变造成的GLRX5基因信使核糖核酸 (mRNA)剪切异常，进而导致CSA的病例。但在之后的一项研究发现，GLRX5基因中的缺失和插入突变可以导致其携带者出现类似于非酮性高甘胺酸血症的临床症状。研究组在35例中国CSA患者中鉴定出1例GLRX5基因出现杂合错义突变 (c.301 A＞C以及c.443 T＞C)的患者。患者外周血单核细胞内的铁硫蛋白生物合成出现障碍，这一现象在仅表达有外源GLRX5突变体的 (内源GLRX5敲除)K562细胞中得以印证。功能研究发现，K101Q突变可以阻碍铁硫簇与GLRX5的结合，而L148S突变干扰了铁硫簇从GLRX5至下游蛋白的过程。

该系列研究成果近期已相继发表于 Haematologica、Blood、Blood Cells Mol Dis等国际著名杂志。

(北京协和医院宣传处郭晶)