5-羟色胺转运体启动子连锁多态区多态性与冠心病关系的研究进展

喻晓菊 综述 张敏 郭涛 审校

(昆明医科大学第一附属医院心内科， 云南 昆明650032)



5-羟色胺转运体启动子连锁多态区多态性与冠心病关系的研究进展

喻晓菊 综述 张敏 郭涛 审校

(昆明医科大学第一附属医院心内科， 云南 昆明650032)

冠心病是影响人们健康和生活的“头号杀手”，是由多种危险因素共同作用的结果，5-羟色胺在抑郁机制及血小板形成血栓的过程中起到重要作用，许多研究者在探索5-羟色胺转运体启动子连锁多态区与冠心病的关系上做了大量工作，已有许多研究成果出现，现对以往的相关研究做一综述。

5-羟色胺；5-羟色胺转运体；5-羟色胺转运体启动子连锁多态区；冠心病

冠心病是影响人们健康和生活的“头号杀手”，据世界卫生组织统计，2012年全世界因心血管疾病死亡的人数是1 750万，占总死亡人数的3/10，其中，740万死于缺血性心脏病。预计到2030年每年将会有超过2 300万人死于心血管疾病，且冠心病的发病年龄呈现年轻化趋势[1]，因此，冠心病成为世界范围内最主要的疾病负担之一。

冠心病是由多种危险因素共同作用所致的疾病，其中5-羟色胺(5-HT)在冠心病的发生发展中起到重要作用。有报道显示中枢5-HT递质异常参与抑郁的发病机制[2]，而抑郁、焦虑是冠心病发病和死亡的重要危险因素[3]；另一方面，外周血小板中的5-HT对血栓形成具有重要作用[4]。5-HT作用的调节与5-羟色胺转运体有关，5-羟色胺转运体蛋白的表达受基因多态性的影响，其中，研究最多的是5-羟色胺转运体启动子连锁多态区(the serotonin transporter gene-linked polymorphic region，5-HTTLPR)，现对5-HT及5-HTTLPR对冠心病的影响综述如下。

1 5-HT

5-HT是广泛存在于人体内的一种重要的神经递质，5%在脑中合成并在脑干中缝核5-HT神经元集中部位有较高的浓度，95%在胃肠道由肠嗜铬细胞等合成。由于血脑屏障的存在，血液中的5-HT很难进入中枢神经系统，所以中枢5-HT和外周5-HT分属两个独立的系统[5]。中枢5-HT参与调节情绪、睡眠等，5-HT水平较低的人群更容易发生抑郁、冲动行为、酗酒、自杀、攻击及暴力行为[6]。外周5-HT能促进血管平滑肌细胞的增生，诱导动脉平滑肌痉挛，激活血小板聚集等，在动脉粥样硬化性疾病的发生发展中起到重要作用[7]。无论中枢还是外周5-HT所产生的各种效应，均需要通过5-羟色胺转运体。

2 5-羟色胺转运体及其基因多态性

5-羟色胺转运体是一种对5-HT有高度亲和力的跨膜转运蛋白，分布于中枢5-HT能神经原突触前膜和血小板膜上。在中枢神经系统它将5-HT转运入突触前神经元，从而将5-HT从突触中移除，以此决定突触后受体介导信号的量和作用持续时间。在外周它介导血小板摄取5-HT进入致密颗粒，当血小板激活时释放5-HT，此时该段血管的5-HT的浓度升高，表达各种效应，因此，5-羟色胺转运体成为脑内中枢神经系统5-HT递质和外周5-HT效应的微调中心。5-羟色胺转运体的蛋白表达受其基因多态性影响，进而导致5-HT的改变[8]。人类5-羟色胺转运体由单基因编码(SLC6A4)，位于染色体17q11.1—17q12区，包括14个外显子，与5-羟色胺转运体相关的基因多态性区有3个，其中研究最多的是5-HTTLPR。位于转录启始位点上游的1kb处，由44个碱基对的插入或缺失形成L长型(含16个重复单元)和S短型(含14个重复单元)两种等位基因，由此构成有三种基因型：长等位基因纯合子(LL)，杂合子(LS)，短等位基因纯合子(SS)[9]。5-HTTLPR多态性影响5-羟色胺转运体基因转录水平和蛋白表达，与L等位基因相比，S等位基因的基础转录效率更低，引起重摄取5-HT的活力降低。Hranilovic等研究发现LL基因型的淋巴母细胞表达5-羟色胺转运体 mRNA比至少含一个S等位基因高出约30%，Heils 等[9]发现LL基因型在淋巴母细胞膜表面的5-羟色胺转运体数量比LS 或 SS基因型多30%～40%，并且重摄取5-HT的量是LS 或 SS基因型的 1.9～2.2倍[10]。

3 5-HTTLPR多态性与冠心病关系的研究

在1999年，Arinami等[11]的研究已经证明5-HTTLPR多态性与冠心病有关，L等位基因携带者比未携带L基因的个体患冠心病的风险增加。2002年，Fumeron等[12]对来自北爱尔兰和法国的4个研究中心的671例男性心肌梗死患者和688例健康人进行对照研究，发现5-HTTLPR多态性中LL基因型与男性心肌梗死发病风险增高相关。2003年，Coto等[13]的研究纳入了210例年龄<55岁的心肌梗死患者、95例年龄>60岁的心肌梗死患者和238例健康人来证明是否基因型的不同会增加心肌梗死的风险或者影响发病年龄，研究结果显示5-HTTLPR基因型和等位基因的频率在年龄<55岁的心肌梗死患者和对照组人群中无统计学差异，而与年龄>60岁的心肌梗死患者相比，年龄<55岁的心肌梗死患者中LL基因型明显增加，并且在吸烟人群中差异更明显；更重要的是，LL基因型的发病年龄比LS或SS基因型的发病年龄早，提示SS基因型对于心肌梗死具有保护性作用或者能延缓发病年龄。同年，Eugene等的研究结果也表明吸烟加上血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体的P1A1A2(A2A2)基因型和5-HTTLPR的LL基因型会显著增加心肌梗死的风险[14]。2009年, Bozzini等[4]的研究提示与健康人群相比,冠心病人群中LL基因型大幅度增加,LS基因型有所减少，在基因频率分布中也是负责增加转录的L等位基因远远多于S等位基因。

中国学者夏大胜等[15]研究结果显示早发心肌梗死患者5-HTTLPR基因的LL型及L等位基因频率明显高于对照人群，而SS基因型及S等位基因频率低于对照人群，校正高血压、糖尿病、吸烟及血脂等影响冠心病危险因素后，LL基因型仍与早发心肌梗死发病独立相关，提示5-HTTLPR基因LL型是中国北方汉族人群早发心肌梗死的风险基因。

抑郁是冠心病发病的独立危险因素，心肌梗死后抑郁症状的存在是增加心血管事件发生率及病死率的独立预测因素，中枢5-HT递质异常参与抑郁的发病机制，有报道指出5-HTTLPR中S等位基因与抑郁[16]、焦虑[17]有关，因此，S等位基因可能与伴有抑郁症状的冠心病相关[18]。Nakatani 等[19]的研究结果显示5-HTTLPR中S等位基因与心肌梗死后新发心血管事件的风险增加相关，部分原因可能是S等位基因携带者抑郁发生率高所导致的。

如上所述，各研究显示的5-HTTLPR多态性与冠心病的相关性各不相同，有的研究显示L等位基因是致病基因，而另外的研究结果却与之相反。各研究结果不一致的原因可能与5-HTTLPR多态性中2种等位基因在不同人种的构成比差异较大，研究的样本量及入选和排除标准等的不同有关，因此，对于5-HTTLPR多态性与冠心病的关系目前还未达成统一结论。

4 5-HTTLPR多态性与冠心病关系的可能机制

第一种机制可能与精神途径相关。由于5-HTTLPR多态性与抑郁、焦虑等精神特质有关，大多数研究发现导致5-羟色胺转运体低表达的S等位基因和SS基因型可以独立地提高抑郁症状或抑郁症发病率[20]。而抑郁又是冠心病的一个独立危险因素。选择性5-羟色胺重摄取抑制剂(selective serotonin re-uptake inhibitors，SSRIs)是一种新型的抗抑郁药物，通过阻断5-HT的再摄取，使神经突触间隙中可供生物利用的5-HT增多，从而起到抗抑郁作用[21]。SSRIs治疗抑郁症比其他抗抑郁药的心血管不良反应更少，且Sauer等[22]的病例对照研究示SSRIs对心肌梗死具有保护作用。因此，5-HTTLPR多态性与冠心病的关系可能与精神因素相关。

第二种机制可能与外周5-HT引起的血小板聚集、内皮损伤、血管收缩、平滑肌细胞增殖及促进动脉粥样硬化的形成相关。5-HT自身能诱导内皮损伤从而奠定了血栓形成的基础，当内皮损伤或动脉粥样斑块破裂时，血小板黏附并且聚集于此，释放5-HT、血栓素A2、腺嘌呤核苷酸(ADP、ATP)等物质，5-HT是促进血小板持续聚集最主要的因素，招募并激活周围的血小板形成血栓[7, 23]。L基因携带者5-羟色胺转运体 mRNA的产量及5-HT转运蛋白较未携带L基因的个体更多，因而血小板重摄取5-HT能力更强，血小板致密颗粒中储存的5-HT更多，当血小板活化后释放到血液中的5-HT水平更高，对5-HT介导的血小板聚集、血管收缩及血管平滑肌细胞增殖反应更明显，可能是LL基因型的个体较SS基因型患冠心病的风险更高的原因[24]。

5 总结

5-HT及5-HTTLPR多态性在冠心病的发生发展中可能起到重要作用，但5-HTTLPR多态性与冠心病的关系目前还没有一致的研究结论。进一步研究5-HTTLPR多态性与冠心病的相关性，可能为SSRIs等药物应用于对冠心病，特别是冠心病伴发抑郁症患者的治疗提供了理论依据。

[1] 杨伟宪,杨铮,窦克非,等.217例青年冠心病患者临床特点分析[J].中国循环杂志,2014,5:339-342.

[2] 江常莺,王谨敏.抑郁症的病因研究进展[J].中西医结合心脑血管病杂志, 2014,1:90-92.

[3] 丁荣晶.双心医学研究进展[J].四川精神卫生,2014,3:193-197.

[4] Bozzini S,Gambelli P,Boiocchi C,et al. Coronary artery disease and depression: possible role of brain-derived neurotrophic factor and serotonin transporter gene polymorphisms[J]. Int J Mol Med,2009,24(6):813-818.

[5] Gershon MD,Tack J.The serotonin signaling system: from basic understanding to drug development for functional GI disorders[J].Gastroenterology, 2007,132(1):397-414.

[6] 杨艳杰,王琳,邱晓惠,等.5-羟色胺与抑郁症及自杀行为关系研究进展[J]. 中国公共卫生,2010,4:496-497.

[7] Vikenes K, Farstad M, Nordrehaug JE. Serotonin is associated with coronary artery disease and cardiac events[J]. Circulation,1999,100(5):483-489.

[8] 陈罗蔓,祁小龙,马文林.冠心病合并抑郁与基因多态性关系的研究进展[J]. 实用医学杂志, 2013,19:3259-3261.

[9] Heils A,Teufel A,Petri S,et al.Allelic variation of human serotonin transporter gene expression[J]. J Neurochem,1996,66(6):2621-2624.

[10]Watanabe MA,Nunes SO,Amarante MK,et al.Genetic polymorphism of serotonin transporter 5-HTTLPR:involvement in smoking behaviour[J].J Genet,2011,90(1):179-185.

[11]Arinami T,Ohtsuki T,Yamakawa-Kobayashi K,et al.A synergistic effect of serotonin transporter gene polymorphism and smoking in association with CHD[J]. Thromb Haemost,1999,81(6):853-856.

[12]Fumeron F,Betoulle D,Nicaud V,et al.Serotonin transporter gene polymorphism and myocardial infarction: Etude Cas-Temoins de l'Infarctus du Myocarde (ECTIM) [J]. Circulation,2002,105(25):2943-2945.

[13]Coto E,Reguero JR,Alvarez V,et al.5-Hydroxytryptamine 5-HT2A receptor and 5-hydroxytryptamine transporter polymorphisms in acute myocardial infarction[J]. Clin Sci (Lond),2003,104(3):241-245.

[14]Schwartz E, Demidova D, Sirotkina O, et al. The combination of glycoprotein Ⅲa PIA polymorphism with polymorphism of serotonin transporter as an independent strong risk factor for the occurrence of coronary thrombosis[J]. Mol Genet Metab,2003,79(3):229-230.

[15]夏大胜,郭倩玉,刘燕强,等.5-羟色胺转运体基因启动子连锁多态区多态性与早发心肌梗死及血小板膜糖蛋白Ⅰb的关系[J]. 中华医学遗传学杂志, 2009,26(1):31-34.

[16]Caspi A,Sugden K,Moffitt TE,et al.Influence of life stress on depression: moderation by a polymorphism in the 5-HTT gene[J].Science, 2003,301(5631):386-389.

[17]Lesch KP, Bengel D, Heils A, et al. Association of anxiety-related traits with a polymorphism in the serotonin transporter gene regulatory region[J]. Science, 1996,274(5292):1527-1531.

[18]Golimbet VE,Volel’ BA,Dolzhikov AV,et al.The role of the 5-HTTLPR polymorphism of the serotonin transporter gene in the development of depression in patients with coronary heart disease [J]. Zh Nevrol Psikhiatr Im S S Korsakova,2012,112(8):63-69.

[19]Nakatani D,Sato H,Sakata Y,et al.Influence of serotonin transporter gene polymorphism on depressive symptoms and new cardiac events after acute myocardial infarction[J].Am Heart J,2005,150(4):652-658.

[20]郭骁,明庆森,姚树桥.5-羟色胺转运体基因多态性与抑郁的关系研究进展[J].中国临床心理学杂志,2013,4:532-534.

[21]范毅.选择性5-羟色胺再摄取抑制剂类药物的研究进展[J].药物评价研究, 2012,2:126-129.

[22]Sauer WH, Berlin JA, Kimmel SE.Selective serotonin reuptake inhibitors and myocardial infarction[J]. Circulation,2001,104(16):1894-1898.

[23]Yamada S, Akita H, Kanazawa K, et al.T102C polymorphism of the serotonin (5-HT) 2A receptor gene in patients with non-fatal acute myocardial infarction[J]. Atherosclerosis,2000,150(1):143-148.

[24]Ramasubbu R.Serotonin transporter gene functional polymorphism:a plausible candidate gene for increased vascular risk in depression[J]. Med Hypotheses, 2003,61(1):36-44.

Association Between Serotonin Transporter Gene-linked Polymorphic Region and Coronary Heart Disease

YU Xiaoju, ZHANG Min, GUO Tao

(Department of Cardiology,The first Affiliated Hospital of Kunming Medical University,Kunming 650032,Yunnan, China)

Coronary heart disease is the leading cause of death worldwide and is the result of a combined effect of multiple risk factors. Serotonin plays an important role in the development of depression, and thrombosis due to platelet aggregation. Many studies have reported on the association between the serotonin transporter gene-linked polymorphic region and coronary heart disease. Here is a review about the previous studies related to this topic.

5-hydroxytrptamine; 5-hydroxytrptamine transporter; 5-hydroxytrptamine transporter gene-linked polymorphic region; coronary heart disease

国家自然科学基金(81360040)；云南省科技厅-昆明医科大学联合专项(2013FB140)； 美国雅礼协会基金(2011CF04)

喻晓菊(1989—)，硕士，主要从事双心医学研究。Email：yuxiaoju8924@126.com

张敏，副主任医师，博士，主要从事双心医学研究。Email：minniech2003@hotmail.com 郭涛，博士生导师，主要从事心律失常介入研究。Email：guotao20@hotmail.com

R

A

10.3969/j.issn.1004-3934.2015.05.022

2015-01-12

2015-06-04