经导管左心耳封堵术的临床应用进展

张莎 储国俊 综述 吴弘 审校

(第二军医大学附属长海医院心血管内科，上海200433)



经导管左心耳封堵术的临床应用进展

张莎 储国俊 综述 吴弘 审校

(第二军医大学附属长海医院心血管内科，上海200433)

心房颤动是最常见的心律失常之一，是缺血性卒中独立的危险因素。心房颤动的治疗策略是消除心房颤动和预防脑卒中，包括药物复律、射频消融、口服抗凝药、外科切除或结扎左心耳和经导管左心耳封堵术。近20年来，左心耳封堵术在预防心房颤动相关性脑卒中方面成为有效的治疗手段，现就其临床应用进行综述。

心房颤动；左心耳；缺血性卒中；左心耳封堵术。

心房颤动(房颤)是临床上最常见的心律失常之一。美国和中国的人群发病率分别为1.5%～2%[1]、0.77%[2]。房颤时心房有效收缩丧失，易形成血栓，血栓脱落所致最严重的结局是脑栓塞，年发生率为1.9%～18.2%[3]，非瓣膜性、瓣膜性房颤患者的脑卒中发病率分别是正常人群的5.6倍和17.6倍[4]，房颤最主要的治疗目标是预防脑卒中。临床研究显示：60%的瓣膜性心脏病及90%的非瓣膜性房颤患者血栓来源于左心耳(left atrial appendage,LAA)[5]，因此，堵闭LAA可预防房颤相关脑卒中。

1 LAA与血栓形成

LAA易形成血栓的解剖基础：LAA为尖顶部狭窄的长管状结构；内部的梳状肌及肌小梁致心耳表面凹凸不平；心耳内的血流速度较心房慢。病理基础：房颤时，心房排空率低，血液易淤积形成血栓；房颤患者即使恢复窦律后，LAA收缩顿抑仍可能形成血栓；房颤患者常合并高龄、高血压、糖尿病等，这些危险因素致LAA内膜损伤或纤维化也参与血栓形成。

LAA的解剖外形可分为菜花型、风向标型、仙人掌型、鸡翅型4 种类型，分别占21%、24.6%、4.2%、50.3%[6]，两叶者最多见(54%)，三叶次之(23%)[7]。研究发现，鸡翅型发生血栓的风险为4%，较其他 3 种类型低(10%～18%)[8]，文献报道，LAA 的容积、入口直径及叶片的多少与血栓形成也存在相关性。

2 经导管LAA封堵术的器械研发

经导管LAA封堵术是近年心血管领域技术进步和器械研发的热点，临床实践已证实封堵LAA可预防血栓栓塞，避免长期口服抗凝药物所致的出血并发症、依从性差等问题，减少外科手术风险及创伤。2012年ESC公布的《房颤治疗指南》将LAA封堵预防脑卒中写入指南，对于长期口服抗凝剂有禁忌的脑卒中高风险患者，推荐级别为Ⅱb(证据水平B)[9]。临床应用的封堵装置主要有PLAATO、Watchman、ACP、Lariat、Lifetech LAmbreTM等，Watchman和ACP封堵装置目前应用最多。

2.1 PLAATO装置

PLAATO是首个用于人体的LAA封堵装置，由自膨胀镍钛合金笼和表面覆盖的聚四氟乙烯膜构成，支架杆上有数个倒钩。

Ostermayer等[10]报道了PLAATO装置多中心研究结果，纳入非瓣膜性房颤 111例(有服用华法林禁忌且血栓栓塞事件风险较高)，手术成功108例(成功率97.3%)，心包压塞3例，死亡1例，无其他严重并发症。术后1个月、6个月分别对患者行经食管超声心动图(TEE)，均未见器械相关性血栓形成。平均随访9.8月，脑卒中2例，发生率(2.2%)较预测脑卒中发生率(6.6%)明显降低，可降低脑卒中的年复发风险达66.7%，初步证实了该装置具有较好的有效性。随后进行的一项研究[11]纳入180例CHADS评分≥2分的房颤患者，手术成功162例，死亡2例，心脏压塞6例；对129例患者随访1年，3例发生脑卒中。进一步证实PLAATO可有效预防房颤相关性脑卒中，但其安全性有待提高。目前该装置因商业原因已退市。

2.2 ACP装置

该装置是自膨式、镍钛合金框架，由盘片(左心房侧)、腰部、柱状体(LAA侧)组成，在柱状体边缘设计有倒钩。ACP装置有两代产品，第二代产品ACP 2(Amulet)是在不改变 ACP 1 整体结构的前提下，增大了封堵器的盘片直径以适应不同大小的LAA，较 ACP 1 有更多倒钩。

Park等[12]报道了10 个医学中心参与的应用ACP 1装置行LAA封堵的初期临床经验，共纳入143例房颤患者，137例接受ACP封堵器封堵LAA，132例成功(成功率96.4%)，缺血性卒中3例、植入器械栓塞2例、大量心包压塞5例。该研究结果初步证实了ACP封堵装置的可行性。Urena等[13]报道了7个医学中心的52例非瓣膜性房颤患者[平均年龄(74±8)岁，CHADS2评分2～4分的经验]，成功51例(98.1%)，封堵器脱位1例、心包压塞1例，没有外周栓塞事件。大部分患者术后1～3个月应用双联抗血小板治疗，随后应用单一抗血小板药物，术后6个月TEE示封堵残余漏发生率为16.2%。平均随访20个月，死亡3例，脑卒中、心包积液和大出血各1例。该研究证实应用ACP封堵LAA后行双联或单一抗血小板药物治疗是安全、有效的。Horstmann等[14]报道了一组既往有脑出血病史的房颤患者行LAA封堵术的小样本研究结果，共纳入20例患者[CHA2DS2-VASc评分为(4.5±1.4)分，HAS-BLED评分为(4.7±1.0)分]，成功率100%，脑卒中年发生率为4.0%～6.7%，出血并发症年发生率为8.7%～12.5%。平均随访13.6个月，并发症共发生4例，分别是腹股沟血肿(2例)、自限性心跳停止(1例)、封堵器上血栓形成(1例)。表明对既往有脑出血病史的房颤患者行LAA封堵术是安全有效的。近期，Lam等[15]发表了关于ACP 2的小样本临床试验结果，共纳入17例非瓣膜性房颤患者，成功17例(100%)，仅出现1 例并发症，为心包压塞。术后随访90 d，未发生其他严重并发症，TEE检查未见心包积液及装置相关血栓形成，证实Amulet置入成功率高，短期结果较好，但其安全性和有效性尚需更大样本的随机对照试验和长期的随访观察。Tzikas荟萃分析了 969例采用ACP封堵LAA的房颤患者(平均年龄74.9岁，平均CHA2DS2-VASc评分4.4分，平均HAS-BLED评分3.2分)，29%的患者封堵器植入前口服抗凝药预防房颤相关性血栓栓塞。封堵器置入成功率97.2%，术后复查TEE显示残余分流直径≤3 mm的占97.6%，围手术期不良事件发生率4.1%(病死率0.6%、心包压塞率1.2%、设备相关性栓塞率0.2%、脑卒中率0.7%)，年脑卒中率2.1%，较预测脑卒中发生率(5.6%)低，ACP降低脑卒中的年复发风险达63%。综上所述，将ACP装置用于LAA封堵以预防房颤相关性脑卒中的发生安全有效。

2.3 Watchman装置

该装置由自膨式镍钛合金骨架和包被在骨架上的聚乙烯膜组成，封堵器边缘设有多个倒钩，整体成杯状结构。

PROTECTAF研究[16]共纳入704 例非瓣膜性房颤患者(CHADS2评分≥1分、无华法林治疗禁忌证)，随机入Watchman组(463例)和华法林治疗组(241例)。实验组成功408例(成功率88.1%)，心包积液22例，动脉栓塞3例，操作相关脑卒中5例。术后服用华法林，45 d 后行TEE，若TEE提示LAA完全封闭或残余分流束宽度<5 mm，可停用华法林，改为双联抗血小板至术后6个月，6个月后单独服用阿司匹林；对照组患者接受华法林治疗，定期复查国际标准化比率(international normalized ratio,INR)调整华法林剂量，使INR稳定在2.0～3.0。随访18个月显示，Watchman组/对照组: 有效性事件(包括缺血或出血性卒中、心血管或不明原因的死亡、系统性栓塞)年发生率 3.0%/4.9%，安全性事件(包括严重出血和操作相关并发症)年发生率7.4%/4.4%。随访4年显示，Watchman组总的相关风险较对照组下降40%(包括脑卒中、心血管或不明原因的死亡、全身性血栓栓塞)，两组的安全事件发生率分别为2.3%和3.8%。分层分析Watchman组体现了一定的优越性(全因死亡率下降34%，心血管病病死率下降40%)。该研究证实，对适合华法林治疗的房颤患者，该封堵器的有效性及安全性不劣于长期华法林治疗。随后的CAP、PREVAIL研究[17-18]均显示该封堵器植入后相关并发症的发生率随术者经验的积累而下降。ASAP研究[19]共纳入150例有服用华法林禁忌的CHADS评分≥1分 [平均(2.8±1.2)分]的非瓣膜性房颤患者，植入率成功达94.7%，脑卒中4例、严重心包压塞5例、器械相关栓塞6例。术后服用氯吡格雷6个月后改为阿司匹林。平均随访14.4个月，严重的与操作及装置相关的安全事件发生率为8.7%，全因脑卒中或系统性栓塞的年发生率为2.3%(出血性卒中的年发生率为0.6%，缺血性卒中的年发生率为1.7%)。与单用华法林相比，预期事件发生率下降77%。该研究表明，对口服抗凝药禁忌的房颤患者，不用华法林过渡的Watchman植入术是安全、有效的。目前尚在进行的EVOLVE试验(第4代Watchman)的初步研究结果表明，随着器械设计的改良，该封堵器的有效性和安全性进一步提高，但其远期疗效及安全性还需进一步随访研究。

Watchman LAA封堵系统于2014年正式在中国上市。2015年3月18日，该装置正式获得美国食品药品管理局(FDA)批准。Watchman是目前全球研究最为全面、透彻的LAA封堵装置，具有大量的临床应用经验。PROTECT AF、PREVAIL、CAP、ASAP、EVOLVE等研究均证实，采用Watchman封堵LAA预防房颤相关性脑卒中安全、有效。

2.4 Lifetech LAmbreTM装置

Lambre是中国自主研发，具有自主知识产权的堵闭装置，已完成Ⅰ期临床实验并获得欧洲CE认证，目前评价该封堵器安全性和有效性的Ⅲ期多中心临床研究正在进行中。由以镍钛合金管为骨架的自膨式固定伞和通过中心杆相连的封堵盘构成。固定伞边缘设计了独特的倒钩，表面覆盖聚酯纤维膜。为适应LAA的不同解剖结构，Lambre有常规规格(用于封堵单腔的LAA)和小伞大盘(用于双腔和多腔的LAA)两种型号。

Lam[20]率先报道了用Lifetech LAmbreTM装置封堵LAA的临床经验，共入选19例房颤患者，平均年龄(64±10)岁，CHA2DS2-Vasc评分为(3.4±1.4)分。成功率100%，均无残余分流，未发生心包压塞及封堵器脱落等并发症。初步证实Lambre具有植入安全性高、并发症少的优势。徐亚伟等报道的研究[21]共纳入CHADS2评分≥1分且有长期抗凝治疗禁忌的非瓣膜性房颤 60例，54例应用Lambre，2例Watchman，4例Lefort。封堵成功率100%，无残余分流51例，残余分流直径3.5 mm 9例，术中1例患者因径路损伤出血而输血，无其他严重不良事件发生。该研究表明，与其他封堵器相比，Lambre同等有效。

国产Lifetech LAmbreTM装置具有植入简便、安全性高、并发症少、适用于不同解剖形态的LAA等优势。但样本量小，尚缺乏长期随访观察。

2.5 Lariat装置

该装置经心内膜和心外膜途径联合封闭LAA，整个系统由心腔内、心外膜磁性相衔接的导丝，封闭球囊、输送系统及套扎系统组成。该装置的独特之处在于仅为套扎，心腔内无金属或编织物存留。FDA通过510(k)协议批准LAA 封堵器Lariat 为Ⅱ类器械(中级风险)。

Bartus等[22]报道了该装置的临床应用经验，共纳入 89 例非瓣膜性房颤患者，成功套扎85例， LAA完全封闭81例，≤2 mm的残余分流3 例，≤3 mm 的残余分流1例。术后并发症：严重心包炎、心包积液、不明原因猝死、非栓塞性脑卒中分别发生2、1、2、1 例。术后3个月TEE随访，LAA完全闭合率达95. 0% ；12个月TEE随访示：完全闭合率达98.0%(包括既往有残余分流者)，LAA内未见血栓形成，1 例出现残余分流，分流束宽度<2 mm，1 例在远离结扎部位的左心房内发现血栓。初步证实了该封堵器的有效性及安全性。近期，Price等[23]荟萃分析了154例患者，套扎成功率94%，86%的患者无手术相关并发症。不良事件包括：严重的心包压塞、出血、紧急外科手术发生率分别为10.4%、4.5%、2.0%。随访112 d，死亡、心肌梗死、脑卒中的总发生率为2.9%。对其中的63例患者行TEE示：20%的患者出现残余分流，4.8%的患者LAA出现血栓。该研究证实Lariat封堵器的可行性，但对其安全性提出质疑，需进一步的临床评估。

3 展望

目前国内外临床应用均证实，经导管封堵LAA是预防房颤相关脑卒中的有效手段，尤其是当患者有口服抗凝药物禁忌或高出血风险时。LAA封堵术具有广阔的应用前景，但现有的封堵器在设计上尚不能满足LAA结构的多态性。新的封堵器仍需不断研发和临床应用，以进一步提高LAA封堵术的有效性和安全性，降低房颤相关性脑卒中的发生率。

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Clinial Application Advances in Left Atrial Appendage Closure

ZHANG Sha,CHU Guojun,WU Hong

(DepartmentofCardiology,ChanghaiHospital,TheSecondMilitaryMedicalUniversity,Shanghai200433,China)

Atrial fibrillation(AF) which is an independent risk factor for ischemic stroke, is one of the most common arrhythmias. The treatment objectives in patients with AF contain eliminating AF and preventing stroke. Methods include pharmacological cardioversion, radiofrequency ablation, oral anticoagulation, left atrial appendage closure, surgical removal or ligation of left atrial appendage and so on. In the past 2 decades, left atrial appendage closure for stroke prevention in patients with AF has grown into an effective treatment therapy. This paper reviews the clinical advances in the left atrial appendage closure.

atrial fibrillation;left atrial appendage;ischemic stroke;left atrial appendage closure

张莎(1992—)，在读硕士，主要从事左心耳封堵器及输送系统研究。Email: d897271379@sina.com

吴弘，副主任医师，副教授，博士后，主要从事冠心病及结构性心脏病研究。Email: doctorwh666@126.com

1004-3934(2015)05-0547-04

R54

A

10.3969/j.issn.1004-3934.2015.05.006

2015-08-26