癫痫患者缓解期停用抗癫痫药物的研究进展

张 双，唐兴江

(泸州医学院附属医院神经内科，四川 泸州 646000)

癫痫患者缓解期停用抗癫痫药物的研究进展

张 双，唐兴江

(泸州医学院附属医院神经内科，四川 泸州 646000)

在癫痫患者缓解期决定撤销抗癫痫药物的使用，需要仔细评估相关风险及收益。虽然停用抗癫痫药物能使患者避免不必要的药物副作用，但是过早地停用可能造成癫痫复发。尽管最终的决定需要个体化，但也有一定的准则帮助我们进行决策。在这篇文章中，我们回顾了该领域的最新研究成果并提供了一个临床实践框架以辅助癫痫的治疗。

癫痫缓解；癫痫手术；癫痫复发；抗癫痫药物

关于在癫痫患者缓解期停用抗癫痫药物的问题仍具争议，临床医生们在此问题上存在着广泛的意见分歧[1-3]。目前，还没有明确的证据来指导抗癫痫药物的停用，很大程度上靠的是个人观念和经验。大部分的患者想在第一时间停止抗癫痫药物的使用，主要是由于经济和社会关系，如婚姻。抗癫痫药物的停用具有明显的优点：它消除了认知功能障碍，致畸和其他药物副作用；减少了财政负担；消除了药物潜在作用的风险；并给患者一种完全治愈的幸福感。然而，在得到这些好处的同时必须权衡其潜在的风险，如癫痫复发及促成难治性癫痫。因此，选择停用适当的抗痫药物，以及停用抗痫药物的最佳时机及速度是成功的关键。

1 癫痫综合征类型影响癫痫预后

癫痫综合征的类型严重影响抗癫痫药物停用的决策及其预后。儿童的某些癫痫综合征如良性运动性癫痫，绝大多数的患者能成功而安全地停用抗痫药物，另外，如青少年肌阵挛性癫痫及阅读性癫痫综合征，停用抗痫药物之后几乎一定会复发。总的癫痫人群中具有良好预后者只占很小一部分，大约有3/4的癫痫综合征患者预后一般，且对这些患者很难预测精准的预后。

2 抗痫药物停用与癫痫复发

许多研究(主要是回顾性观察性研究)，报道了癫痫患者缓解期停用抗痫药物后癫痫复发的浮动比率。由医学研究协会(MRC)抗癫痫药物停用小组组织的最早、规模最大的前瞻性随机性研究，将1 013例至少有2年无癫痫发作的患者随机分为持续抗痫药物治疗组和缓慢停药6个月以上组。在随机分组2年后各组的复发率分别为22%、41%。在2组间复发风险差异最大的是在9个月，但在此后的2年随访中该差距逐渐减少。常见的与癫痫复发相关的因素是全身性强直阵挛发作史、肌阵挛性癫痫发作史及治疗开始后癫痫发作史。>5年无癫痫发作的患者癫痫复发的可能性明显要比<2年半无癫痫发作的患者小。根据Specchio等[4]对330例经单一药物治疗后，已有至少2年无癫痫发作的患者提供了抗痫药物的停药方案，在讨论其利弊后，225例患者选择了终止抗痫药物治疗，而另外的105例患者选择继续药物治疗。在平均48个月的随访期间，继续治疗组中29例(28%)患者癫痫复发，而停药组有113例复发患者(50%)。Lossius和其同事进行了随机对照研究[5]，将经过单一治疗且>2年无癫痫发作的患者，随机分为继续治疗组(n=81)和停药组(n=79)。在12个月内癫痫复发的比例分别为7%和15%。在这项研究中，较低的复发率与严格的患者选择标准相关，将那些复发可能性较高的患者被排除在外，如青少年肌痉挛性癫痫患者，原发性全身性癫痫合并脑电图异常患者，多联药物治疗以及那些精神发育迟滞的患者。虽然该研究与MRC研究相比统计数量相对较少，但表明经严格筛选的患者停用抗癫痫药物后复发率低至15%/年。

除了一些良性的儿童癫痫综合征以外，儿童在癫痫缓解期停药后癫痫复发的风险与成人相同。Peters等人[6-7]在报道关于儿童停用抗痫药物的前瞻性随机试验中发现，新诊断癫痫的161例儿童患者，在治疗开始2个月后无癫痫发作并维持6个月后，随机分为立即停药组(n=78)和继续治疗6个月后停药组(n=83)。2年后，早期停药组癫痫复发率为49%，而推迟停药组为48%。这些结果与其他的儿童人群前瞻性停用抗痫药物研究相似，表明停用抗痫药物后癫痫复发风险在2年后是没有差异的。有研究证实，仅将临床停止发作的时间作为唯一的停止使用抗癫痫药物的条件，不考虑EEG的转阴与否，其可能的复发率为21%～40% 。除了考虑到临床停止发作，EEG的转阴对癫痫患儿停药也是一个不可忽略的因素，癫痫复发率明显降低到了4%～27%，故认为EEG对癫痫停药的判断具有显著意义[8]。

除了这些个体研究，有关这个主题也发表了几个荟萃分析，系统回顾及实践参数。最早的荟萃分析是Berg和Shinnar在1992年，包含了25个研究，报道说，停用抗癫痫药物后1年复发率为25%，2年为29%。导致较高复发风险的相关因素是癫痫发作类型、癫痫发作的病因及是否合并脑电图异常。1996年包含17个研究的美国神经病学学会实践参数报道，儿童停用抗痫药物后癫痫复发率为31.2%，成人为39.4%。另外两个系统回顾报告，在抗痫药物停药过程中或之后癫痫复发患者比例分别为12%和66%[9，3]。

总的来说，可以得出结论，抗痫药物的停用使癫痫复发的风险增加了2倍，但可通过严格筛选患者来使风险最小化。而且，在停药2年后患者癫痫复发的风险与继续药物治疗的患者风险相当[4]。

3 癫痫复发的预后

关于停用抗癫痫药物最重要的问题不是癫痫复发的风险，而是复发后癫痫的控制。在复发的病例中，患者急于了解癫痫是否能像之前一样得到良好的控制，或是否会发展成难治性癫痫。在一项对儿童的长期前瞻性随访研究中，260例患者中有30%在停药后癫痫复发，其中只有3例(1%)发展为难治性癫痫[10]。同样，在MRC长期随访研究中，复发人群中(409例)95%的患者在1年内缓解，90%患者在2年内缓解，作者认为停用抗痫药物不影响癫痫的自然进程。相反，在相关的14项研究的系统回顾中，Schmidt and Löscher报道[6]在停用抗痫药物后癫痫复发的患者中有19%的患者癫痫并没有像以前一样得到良好的控制。如果没有一个长期的对照组，是很难确定难治性癫痫是疾病自然史本身的一部分还是停用抗痫药物引发的。但是，总的结果表明，发生难治性癫痫的风险是很小的，但对某些易感人群应谨慎对待。

4 停用抗痫药物的其他益处和风险

成功停用抗痫药物的一个潜在好处是改善社会心理状态和生活质量,然而，这还没有被证实。Hessen[11]及其同事指出，停用抗痫药物患者的某些神经心理功能得到改善。同样，MRC研究小组也报道停用抗痫药物能增加患者的幸福感。然而，这些潜在的益处需要与癫痫复发相关的不良神经心理反应相权衡。总之有证据表明，集中和快速运动协调能改善停用抗痫药物后患者的认知功能。

有关停用抗痫药物后癫痫持续状态的风险和死亡率的数据是有限的。在MRC实验中，有2名患者死于癫痫，且都在持续治疗组。在以三大人群为基础的研究中[12-14]，对1 777名患者进行长达5～20年的跟踪随访，其中70%的患者停用抗痫药物。在整个群体中仅有4例死亡，且均为持续抗痫治疗的患者。根据目前的证据，停用抗癫痫药物导致癫痫持续状态和停用抗痫药物相关死亡的整体风险可以忽略不计。

5 抗痫药物的停药时机及速度

关于停用抗痫药物的最佳时机并没有明确的指导方针，相关的证据也不足，尤其是对成人。在一项Cochrane系统回顾研究中，其中包括7项研究，评估早期及晚期(无癫痫发作<2年及>2年)停用抗痫药物对儿童癫痫复发的影响。在随机的924例患儿中，早期停药组中癫痫复发总的相对危险度为1.32。同样，在Peters等人的随机试验中，无癫痫发作6个月后停用抗痫药物具有较高的癫痫复发风险，表明6个月停用抗痫药物过早。总体来说，无癫痫发作2年后再考虑停用抗痫药物是必要合理的时间段。

有关成人癫痫停药时机的证据很不一致，大多数研究认为无癫痫发作2～5年的可变时期再考虑停药。MRC研究及其他的系统回顾认为，在无癫痫发作<2.5年的时间内停用抗痫药物具有较高的复发风险。Camfield[15]建议无癫痫发作至少4年后再考虑停用抗痫药物。

一旦决定停用抗痫药物，那接下来的问题是怎么停用。对于怎样停用抗痫药物，专家之间并没有达成明显的共识。在唯一的随机对照试验中[16]，149例患儿被随机分为快速停药组(>6周，n=81)和缓慢停药组(>9个月，n=68)，对于多药疗法的患者，药物是依次缩减的，2组在长达5年的研究中，每年复发的风险是相似的。患者复发率趋势较高的是在快速停药组的第一个2年以及缓慢停药组的第4、5年。在另一项研究中[17]，57名儿童被随机分配到超过1个月及6个月的停药组，其复发率之间没有差异，但这项研究中患者数量相对较少。有关评估成人停用抗痫药物方面的研究较少。由于研究数量较少，Cochrane系统评价不能提供任何可靠的结论。在没有确切数据的情况下，我们认为，决定停用抗痫药物需要个体化，而停药的速度为3～5个月比较合理。

6 癫痫手术治疗后抗痫药物的停用

摆脱抗痫药物是癫痫手术治疗的一个主要目的[18]。一项回顾性研究报道[19]，在儿童癫痫术后停用抗癫痫药物能显著提高在有关精神运动速度方面的表现，术后2年患儿的精神运动速度评分与术后6个月患儿相比有明显提高，且均比持续应用抗癫痫药物的患儿评分高，该研究证实，通过手术摆脱抗痫药物具有重要意义，但目前还没有报道有关术后抗痫药物停用的随机对照试验或指南，而且抗痫药物停用的做法差别很大。在Schmidt等的一个系统回顾研究中，确定了6项研究可解决癫痫术后抗痫药物停用的问题。在这些研究中，611名患者根据各种病理机理接受了不同的癫痫手术治疗。而只有不到50%的无癫痫发作成年患者选择停用抗痫药物，将近70%的无癫痫发作儿童停用抗痫药物，在1～5年的随访期间，有16%～36%的患者癫痫复发[20]。

Rathore等对接受了颞叶切除术并进行前瞻性随访的310例内侧颞叶癫痫合并海马硬化(MTLE-HS)患者，进行了停用抗痫药物的安全性及可行性分析。在258例患者中，多种药物治疗的患者在术后3个月开始尝试停用抗痫药物，单一治疗者在术后1年开始尝试停药，其余所有的患者按照预先制定的方案进行超过2年的缓慢停药。在平均8±2年的随访期间，52%的患者停用抗痫药物。在停药期间或之后，有62例患者癫痫复发，其中90%患者在恢复抗癫痫药物治疗后无癫痫发作[21]。癫痫持续时间较长，海马的病理性缺失及术后第1年出现脑电图异常预示癫痫复发[22]。这一数据表明，经过筛选出来的颞叶切除术后MTLE-HS患者约一半能安全地停用抗痫药物。而外侧颞叶术后的结果不容乐观，只有25%～27%的患者能停用抗痫药物[23-24]，外侧颞叶术后停用抗痫药物的患者中有40%～50%癫痫复发，所以，对于这些患者停用抗痫药物需要更加小心。在这一组中，癫痫持续时间较长，术后脑电图异常以及弥散性病变，如不典型增生和胶质细胞增生提示患者的复发风险高。

7 小 结

由于癫痫在不同个体中表现出不同的症状，各有明显不同的预后，因此在癫痫患者缓解期停用抗痫药物不能一概而论。除了少数明确定义的综合征外，大多数患者停用抗痫药物后的预后是不确定的，这使得在停用抗痫药物之前必须仔细考虑很多因素。现有的文献有其自身的局限性，大多数研究是小规模的观察研究且随访时间较短。鉴于现有研究的不完整性，停用抗癫痫药物时应严格筛选患者，并注重个体化原则。

[1]SCHMIDT D. AED discontinuation May be dangerous for seizure-free patients[J]. J Neural Transm, 2011, 118(2): 183-186.

[2]BEGHI E. AED discontinuation May not be dangerous in seizure-free patients[J]. J Neural Transm, 2011, 118(2): 187-191.

[3]SPECCHIO LM, BEGHI E. Should antiepileptic drugs be withdrawn in seizure-free patients?[J]. CNS Drugs, 2004, 18(4): 201-212.

[4]SPECCHIO LM, TRAMACERE L, LA NEVE A, et al. Discontinuing antiepileptic drugs in patients who are seizure free on monotherapy[J]. J Neurol Neurosurg Psychiatry, 2002, 72(1): 22-25.

[5]LOSSIUS MI, HESSEN E, MOWINCKEL P，et al. Consequences of antiepileptic drug withdrawal: A randomized, double-blind study (Akershus Study) [J]. Epilepsia,2008,49(3):455-463.

[6]VERROTTI A, MORRESI S, BASCIANI F, et al. Discontinuation of anticonvulsant therapy in children with partial epilepsy[J]. Neurology, 2000, 55(9): 1393-1395.

[7]GEERTS AT, NIERMEIJER JM, PETERS AC, et al. Four-year outcome after early withdrawal of antiepileptic drugs in childhood epilepsy[J]. Neurology, 2005, 64(12): 2136-2138.

[8]RIZVI SA, HERNANDEZ-RONQUILLO L, WU A, et al. Is rapid withdrawal of anti-epileptic drug therapy during video EEG monitoring safe and efficacious?[J]. Epilepsy Res, 2014, 108(4): 755-764.

[9]SCHMIDT D, LÖSCHER W. Uncontrolled epilepsy following discontinuation of antiepileptic drugs in seizure-free patients: a review of current clinical experience[J]. Acta Neurol Scand, 2005, 111(5): 291-300.

[10]CAMFIELD P, CAMFIELD C. The frequency of intractable seizures after stopping AEDs in seizure-free children with epilepsy[J]. Neurology, 2005, 64(6): 973-975.

[11]HESSEN E, LOSSIUS MI, REINVANG I, et al. Slight improvement in mood and irritability after antiepileptic drug withdrawal: a controlled study in patients on monotherapy[J]. Epilepsy Behav, 2007, 10(3): 449-455.

[12]CALLENBACH PM, WESTENDORP RG, GEERTS AT, et al. Mortality risk in children with epilepsy: the Dutch study of epilepsy in childhood[J]. Pediatrics, 2001, 107(6): 1259-1263.

[13]CAMFIELD CS, CAMFIELD PR, VEUGELERS PJ. Death in children with epilepsy: a population-based study[J]. Lancet, 2002, 359(9321): 1891-1895.

[14]SHINNAR S, DELL C, BERG AT. Mortality following a first unprovoked seizure in children:A prospective study[J]. Neurology, 2005, 64(5): 880-882.

[15] CAMFIELD P, CAMFIELD C. When is it safe to discontinue AED treatment? [J]. Epilepsia,2008,49( Suppl 9):25-28.

[16]SERRA JG, MONTENEGRO MA, GUERREIRO MM. Antiepileptic drug withdrawal in childhood: does the duration of tapering off matter for seizure recurrence?[J]. J Child Neurol, 2005, 20(7): 624-626.

[17]RANGANATHAN LN, RAMARATNAM S. Rapid versus slow withdrawal of antiepileptic drugs[J]. Cochrane Database Syst Rev, 2006, 19(2): CD005003.

[18]TAYLOR DC, MCMACKIN D, STAUNTON H, et al. Patients' aims for epilepsy surgery: desires beyond seizure freedom[J]. Epilepsia, 2001, 42(5): 629-633.

[19]SCHOONEVELD M, ERP N, BOSHUISEN K, et al. Withdrawal of antiepileptic drugs improves paychomotor speed after childhood epilepsy surgery[J]. Epileps reaserch, 2013, 107(1/2): 200-203.

[20]SCHMIDT D, BAUMGARTNER C, LÖSCHER W. Seizure recurrence after planned discontinuation of antiepileptic drugs in seizure-free patients after epilepsy surgery: a review of current clinical experience[J]. Epilepsia, 2004, 45(2): 179-186.

[21]RATHORE C, PANDA S, SARMA PS, et al. How safe is it to withdraw antiepileptic drugs following successful surgery for mesial temporal lobe epilepsy?[J]. Epilepsia, 2011, 52(3): 627-635.

[22]RATHORE C, SARMA SP, RADHAKRISHNAN K. Prognostic importance of serial postoperative EEGs after anterior temporal lobectomy[J]. Neurology, 2011, 76(22): 1925-1931.

[23]PARK KI, LEE Sang-kun, CHU K, et al. Withdrawal of antiepileptic drugs after neocortical epilepsy surgery[J]. Ann Neurol, 2010, 67(2): 230-238.

[24]MENON R, RATHORE C, SARMA SP, et al. Feasibility of antiepileptic drug withdrawal following extratemporal resective epilepsy surgery[J]. Neurology, 2012, 79(8): 770-776.

张双，182314699@qq.com

R742.1

A

10.11851/j.issn.1673-1557.2015.01.005

http://www.cnki.net/kcms/detail/51.1688.R.20150113.1634.003.html

2014-07-22)