高磷血症与慢性肾脏病血管钙化研究进展

覃春美，欧三桃

(泸州医学院附属医院肾病内科，四川 泸州 646000)

高磷血症与慢性肾脏病血管钙化研究进展

覃春美，欧三桃

(泸州医学院附属医院肾病内科，四川 泸州 646000)

慢性肾脏病患者普遍存在高磷血症，同时高磷血症是慢性肾脏病患者血管钙化发生和进展的主要因素，并与心血管疾病发病率和病死率的增加密切相关。本文对高磷血症与慢性肾脏病血管钙化研究进展进行综述。

慢性肾脏病；高磷血症；血管；钙化

慢性肾脏病(chronic kidney disease，CKD)在全球有很高的患病率和死亡率，我国CKD总患病率达10.8%[1]。CKD患者普遍存在高磷血症，同时高磷血症是CKD患者血管钙化发生和进展的主要因素，并与心血管疾病发病率和病死率的增加密切相关。高磷血症导致一系列不良后果的机理尚不十分清楚，但有证据表明血磷作为关键的调节因子对血管钙化有直接的影响。因此，揭示高磷血症与CKD患者血管钙化的关系尤为重要。

1 CKD血管钙化的概述

血管钙化广泛发生于CKD患者中，Tomiyama等[2]观察到50%的CKD患者在进入透析之前即已出现血管钙化。血管钙化以往被认为是钙盐在细胞内外基质的被动沉积过程。然而最近研究发现血管钙化是一个受多因素调控、与骨发生类似的、复杂的主动调节过程，其中心环节是血管平滑肌细胞(vascular smooth muscle cell,VSMC)向成骨样细胞转化。目前，人们已经认识到CKD患者的血管钙化存在2种不同的病理类型：内膜钙化和中膜钙化。血管内膜钙化与动脉粥样硬化密切相关；中膜钙化又称为Monckeberg硬化，是CKD患者终末期血管钙化的特点，可导致血管壁僵硬度增加、顺应性降低。表现为收缩压升高、舒张压降低，脉压增宽，最终导致左心室肥大、冠状动脉灌注不足、心脑血管事件的发生，是导致终末期肾病患者死亡的预测因子[3]。中膜钙化可独立存在也可与内膜钙化同时存在，其内弹力层出现线性沉积的羟基磷灰石晶体钙，钙化呈线型或管道型，与粥样斑块无关。

2 CKD血管钙化的发病机理

尽管CKD患者血管钙化与高磷血症、过高的甲状旁腺激素(Parathyroid hormone，PTH)、钙磷代谢紊乱等因素密切相关，但其发生机理尚不十分清楚。目前认为血管钙化是一个与骨矿化作用相似的积极主动调节过程，钙磷代谢紊乱是触发血管钙化的主要因素，异位成骨是促进血管钙化形成的关键步骤。CKD患者血管钙化的发生机理大致包括以下4个方面：(1)CKD患者血循中钙化抑制物缺乏；(2)循环核体复合物的作用；(3)细胞凋亡；(4)各种诱导物(磷、氧化型低密度脂蛋白、炎症因子等)的刺激使细胞表型转化。

3 高磷血症与CKD血管钙化关系

高磷血症是CKD患者的常见并发症，高血磷可促进PTH分泌，导致慢性肾脏病-矿物质和骨异常，增加成纤维细胞生长因子23(FGF-23)的水平，促进CKD患者血管钙化，增加CKD患者心血管事件的发生率和病死率。体外研究结果发现高磷(>3.3 mmol/L)可以诱导VSMC特异性蛋白SMA22ɑ启动子区域甲基化、细胞核结合因子ɑl转录因子表达的增加、骨碱性磷酸酶升高，最终导致VSMC骨样改变,从而促进血管钙化[4]。Mathew等[5]的动物实验证实，高磷血症可促进血管内膜表达具有锌指结构的成骨细胞特异性转录因子osterix，生成骨形成蛋白2(BMP-2)等，形成类成骨细胞，引起血管壁钙化。另外，相关研究发现，高磷饮食喂养可促进CKD大鼠血管钙化的发生[6]。Che等[7]在尿毒症大鼠血管钙化模型中发现磷结合剂能显著抑制血管钙化。一项包括了3 015个参与者、随访了15年的临床试验报道,血清磷水平高于39 mg/L者15年后发生冠脉钙化的风险要比血磷水平低于33 mg/L者高出52%[8]。Ix等[9]发现，在中度CKD患者中，当血清磷水平高于40 mg/L时，测得高踝肱指数(外周动脉硬化的标志)的几率是血清磷水平低于30 mg/L者的4倍。Giachelli等[10]也表明，高磷血症可引起广泛的动脉中层钙化，尿毒症患者和严重肾功能不全及高磷喂养有钙化倾向的DBA/2小鼠的动脉中层钙化程度和种类相似。此外，大量临床和动物研究显示控制高磷血症可减轻主动脉等大动脉的血管钙化。

4 高磷致血管钙化的可能机理

4.1 通过诱导细胞凋亡 相关研究表明，磷酸可以诱导晚期分化软骨细胞的凋亡[11-12]。磷酸盐在细胞凋亡中的作用似乎与软骨细胞的成熟和细胞外基质的矿化有关[12]。此外，磷酸也被证明可诱导人主动脉平滑肌细胞凋亡，当人主动脉平滑肌细胞暴露在高磷酸盐水平时,细胞钙化及凋亡的诱导是与磷酸盐的水平呈剂量和时间依赖性的关系；在给予HMG-CoA还原酶抑制剂时，人主动脉平滑肌细胞的钙化可被阻碍[13]。细胞凋亡是CKD患者血管钙化启动和发展的关键，因此，促进细胞的凋亡可能是高磷促进血管钙化的一个重要作用机理。

4.2 与Ⅲ型钠磷共转运子(Pit-1) 有关 磷从细胞外被转运至细胞内，主要受钠磷共转运子的调节。目前从哺乳动物的细胞膜上已分离出3种类型钠磷协同转运子，Ⅰ型和Ⅱ型在肾脏和小肠上皮表达；Ⅲ型包括Pit-1和Pit-2，广泛存在于肾脏、肠、肺、心脏、脑组织、成骨细胞、软骨细胞和VSMC等，其中，Pit-1在高磷促进血管钙化的机理中起关键的作用[10]。最近，过度表达Pit-1的转基因鼠模型已经成功被复制，Pit-1的过量表达可增加血清磷的水平、减少骨量、促进蛋白尿的进展、诱发足细胞的损伤，从而导致骨代谢受到影响和肾脏肾小球硬化的进展[14-15]。Li等[16]研究发现，在高磷血症的尿毒症大鼠模型中，钙化的主动脉Pit-1的表达增加，而且通过siRNA抑制Pit-1的活性后，VSMC表达成骨蛋白的能力明显受到抑制。新近体外研究也显示，钠磷共转运体抑制剂硫化氢呈剂量依赖性地抑制Pit-1的表达和VSMC对磷的摄取,从而抑制细胞钙化[17]，进一步证明Ⅲ型钠磷共转运子Pit-1在高磷促进血管钙化中发挥了关键作用。

4.3 与成纤维细胞生长因子23(fibroblast growth factor-23，FGF-23)有关 FGF-23主要由骨细胞产生和分泌,研究表明FGF-23是CKD患者调控血清磷水平和调节维生素D代谢的关键蛋白[18]。Yilmaz等[19]发现FGF-23的升高可发生在CKD患者早期，在钙磷代谢紊乱之前就有可能出现。Nasrallah等[20]运用电子计算机化断层X线摄影法,研究了血透患者外周血管钙化与FGF-23的关系，发现FGF-23与外周血管钙化有独立的正相关关系。敲除FGF-23基因的小鼠表现为血磷明显升高和软组织异位钙化，经基因治疗后，磷代谢紊乱纠正，软组织钙化减轻[21]。

4.4 与Klotho蛋白的表达有关 Klotho蛋白是一种参与磷酸盐代谢的Ⅰ型跨膜蛋白，主要在肾组织表达，同时它也可被分泌到血液、尿液和脑脊液中发挥作用。在动物研究和CKD患者中,证实了Klotho水平的减少将导致磷的排泄障碍、血磷水平的升高[22]。有研究结果显示，在CKD早期(CKD1期或2期)尿Klotho水平即开始下降，并随eGFR的下降呈进行性下降，在Klotho基因敲除的动物模型以及CKD患者中，均表现出广泛的血管钙化，而导入Klotho基因后，可以有效抑制血管钙化[23]。因此认为高磷促进CKD患者血管钙化可能与Klotho蛋白的表达有关。

Klotho蛋白与 CKD钙磷代谢中的关键因子FGF-23的关系密切,Klotho蛋白是FGF-23信号转导通路的关键因子,FGF-23通过Klotho蛋白的介导发挥生物学作用[24]。此外，Klotho蛋白与Pit-1也有密切关系，研究表明上调CKD小鼠体内Klotho的水平可以抑制Pit-1的活性和mRNA水平的表达，抑制血管钙化[23]。Klotho蛋白、Pit-1、FGF-23三者之间的相互关系，以及它们与高磷及CKD血管钙化的关系有必要进一步研究，以助于我们破解CKD血管钙化之谜。

总之，血管钙化广泛发生于CKD患者中，与心血管疾病的病死率密切相关。血管钙化一旦发生，很难逆转，因此重在防控。虽然目前CKD患者血管钙化加速的机理尚未完全明确，但随着研究的深入，近年来已经发现，高磷血症参与的促进CKD患者血管钙化发生及发展的一系列机理，例如Pit-1、FGF-23、Klotho等。我们有必要对这些机理进行深入的研究并进而寻找新的治疗靶点，改善患者的预后。

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覃春美，346734233@qq.com

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10.11851/j.issn.1673-1557.2015.01.004

http://www.cnki.net/kcms/detail/51.1688.R.20150104.1548.001.html

2014-05-06)