白细胞介素-1与急性脑血管疾病

邓 婷，唐兴江

(泸州医学院附属医院神经内科，四川 泸州 646000)

白细胞介素-1与急性脑血管疾病

邓 婷，唐兴江

(泸州医学院附属医院神经内科，四川 泸州 646000)

急性脑血管疾病可以影响人一生的各个生活阶段，并可造成灾难性的后果。该疾病是目前导致人类死亡的3大主要疾病之一，并且存活者中50%～70%遗留有严重后遗症。本文通过对文献综述，为IL-1的产生机理提供一个最新的完整描述，本文还讨论了针对最近文献中IL-1在动物模型中的影响，从而探讨可能限制急性脑血管病破坏性炎性的潜在方法。

白细胞介素-1；脑缺血；炎症；胱天蛋白酶-1

急性脑血管疾病可以影响人从新生儿到老年人的各个生活阶段，并造成灾难性的后果。它是目前导致人类死亡的3大主要疾病之一，并且存活者中50%～70%遗留有严重残疾，给社会和家庭带来沉重负担。急性脑血管疾病是多因素多机理共同促进的一个复杂的病理生理过程，其中一个主要加重病情及影响预后的因素是炎症，而促炎症细胞因子白细胞介素-1(IL-1)家族，目前已知在大脑中驱动破坏性炎性过程。本文的目的是讨论最近描述IL-1在急性脑血管病中作用的文献，并就我们目前对IL-1的产生机理的理解提供更新，同时讨论针对最近文献中IL-1在动物模型中的影响，探讨可能限制急性脑血管病破坏性炎性的潜在方法。

1 急性脑血管病

急性脑血管病在临床上可以表现为许多不同的方式，从早产儿脑室周围出血，到中年和老年的蛛网膜下腔出血(subarachnoid hemorrhage，SAH)、缺血性和出血性中风、血管性痴呆等。

炎症反应是一个重要的宿主防御反应。在损伤或感染后，在急性脑血管疾病中，主要是中断血液流向大脑的一个区域，这样的伤害刺激的炎症可以被认为是无菌的。

急性中风患者中治疗方式有多种，其中包括溶栓、抗血小板药物治疗、卒中单元、细胞保护治疗、血管内治疗、外科手术治疗和康复治疗等。对于SAH，目前还没有解决缺血性损伤发生再猝发的治疗方法，使用尼莫地平仍然导致多达1/3的患者发展成迟发性脑缺血。对于脑出血(intracerebral hemorrhage，ICH)，除了解决高血压等治疗方法，近期研究手术治疗也没有表现出任何优势[1]。可见，急性脑血管病的治疗仍然是临床急需研究的领域。

2 IL-1家族

IL-1是一种高度活性的细胞因子，分为IL-1α和IL-1β两种类型。在一个健康的脑中，IL-1是检测不到的，但它在受伤后或疾病过程中表达。例如，在中风(诱导大脑中动脉闭塞)的动物模型中，在小胶质细胞损伤后数小时内就有IL-1α和IL-1β的表达，并在大脑死亡细胞区域内迅速增加[2]。在此模型中IL-1α和IL-1β似乎主要是由小胶质细胞产生。但也有证据表明，星形胶质细胞也可表达IL- 1，在蛛网膜下腔出血的大鼠模型中的相邻的出血部位区域也观察到小胶质细胞表达IL-1α。

IL-1家族包括IL-1α、IL-1β、白介素-1受体(IL-1R)和IL-1Ra等。IL-1α和IL-1β都是有效的兴奋剂，刺激各类生物学反应；相反，IL-1Ra是IL-1α和IL-1β的天然特异性拮抗子，IL-1Ra可以黏附于IL-1R，使其不转导信号[3]。IL-1有2种高亲和力的受体，即IL-1RⅠ和IL-1RⅡ。在临床研究中，增加鞘内IL-1β的质量分数就加重了损伤，并增加了蛛网膜下腔出血血管痉挛的发生率，IL-1通过诱导1型受体IL-1RⅠ的产生，使神经胶质细胞和神经元释放炎症介质IL-6。IL-6的质量分数是更容易检测的，而且往往是随着时间的推移更一致。 IL-6是在脑血管疾病的脑脊液(cerebro-spinal fluid，CSF)和脑细胞外液内增加。在中风病例，鞘内的IL-6水平与病变的大小相关，而在蛛网膜下腔出血病例，蛛网膜下腔IL-6水平增加证实与血管痉挛相关。

2.1 IL-1的产生 IL-1是由称为病原体相关的分子模式或损伤相关分子模式(damage associated molecular patterns，DAMPs)表达的，所谓损伤相关分子模式是通过从死亡或受伤的组织/细胞中释放分子刺激分子基序表达的模式。DAMPs是内源性分子，细胞内正常保留，不能暴露在免疫监视下，在细胞死亡后释放。DAMPs均属于先天免疫系统，被先天免疫系统细胞的细胞膜上的受体(pattern recognition receptors,PRRs)识别后(如小胶质细胞)，会导致信号级联放大诱导促炎性细胞因子的表达[4]。急性脑损伤后驱动IL-1表达的具体DAMPs是未知的。虽然在其他疾病状态发现了许多潜在的DAMPs，包括高迁移率族蛋白B1、热休克蛋白、硫酸肝素和许多由死亡的细胞释放的其他内源性分子。急性期蛋白(如血清淀粉样蛋白A)也可在脑部受伤后通过受损的血-脑屏障到大脑后诱导小胶质细胞表达IL-1[5]。Pro-IL-1β是无效的，需要蛋白水解裂解，以产生成熟、分泌的生物活性分子；Pro-IL-1α具有一定的生物活性。

2.2 IL-1处理和分泌 最常见的切割Pro-IL-1β的蛋白酶是胱天蛋白酶-1(caspase-1)，它也作为无活性前体，需要二次刺激来激活。在疾病中驱动IL-1β处理和释放的二次刺激是一个另外的DAMP。无菌炎症的二次刺激通常被胞质内的受体(称为NACHT、LRR和PYD)的结构域(NLRP3)感测到[6]。NLRP3无菌活性剂包括(但不限于)三磷酸腺苷(ATP)、鞘氨醇和尿酸单钠等。有限的证据支持DAMPs、NLRP3和宿主细胞信号如K+外流，溶酶体稳定性和组织蛋白酶活性、活性氧的产生和(或)线粒体功能障碍之间的相互作用是很重要的[7]。一旦被激活，NLRP3通过相关结构域的相互作用与含有胱天蛋白酶结构域(ASC)的凋亡相关斑点样蛋白的相互作用，导致caspase-1活化和处理Pro-IL-1β。这种处理IL-1β的复杂多分子被称为NLRP3炎性体，在大脑炎症中已经被建议使用于阿尔茨海默病和多发性硬化的动物模型[8]。然而，目前还没有证据支持NLRP3在缺血性脑损伤的作用。另一种在大脑中发现的炎性形成是NLRP1，这是由神经元来表达的。NLRP1具有“卡”，因此可以与caspase-1直接作用以增强其活性。该NLRP1通过使用中和抗体的方法，在脊髓损伤和创伤性脑损伤大鼠模型以及血栓栓塞性中风的小鼠模型中的研究表明，其炎性在急性中枢神经系统损伤的啮齿类动物模型和研究中是很重要的[9-10]。

IL-1β由细胞快速分泌细胞外环，在细胞外通过信号来刺激细胞对IL-1RI表达。目前对IL-1β分泌的确切机理知之甚少，IL-1β分泌可能是非常规分泌的一种或多种常规的内质网、高尔基体途径中的一种。我们回顾最近相关文献，IL-1β分泌的机理可能依赖于炎症刺激的强度。基于这个简单的理论，归类IL-1β分泌机理[11]：(1)IL-1β通过溶酶体或自噬降解途径可以分泌；(2)囊泡的释放诸如微泡从质膜，或通过多泡体的胞吐作用释放的外来体脱落；(3)末端释放，即通过质膜毛孔分泌。

与IL-1β相反的是，研究IL-1α处理和分泌的机理相对较少。在DAMP刺激中IL-1α的分泌也取决于炎性。Pro-IL-1α是不是胱天蛋白酶-1的一个基板，和它如何激活调节其处理和释放也不清楚。一个模式最近被提出，即Pro-IL-1α紧密结合2型IL-1受体(IL-1RⅡ)的胞内形式，当炎性体激活，IL-1RⅡ由胱天蛋白酶-1切割使Pro-IL-1α可用于钙蛋白酶介导的切割。有报告表示颗粒酶B也可切割Pro-IL-1α，导致其生物活性的增加[12]。相反，IL-1β、Pro-IL-1α可流动到表达细胞的细胞核，此机理可在细胞死亡时限制IL-1α释放。

2.3 IL-1的信号传导后果 小胶质细胞释放IL-1到细胞外空间，可以直接作用于神经元附近。IL-1β刺激Src蛋白酪氨酸激酶在神经元的活化从而导致NR2A和NR2B N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体亚基的磷酸化。NMDA受体活化后增加了钙流量和兴奋性细胞的死亡。IL-1β也可以产生神经毒性作用通过依赖神经胶质细胞产生活性氧和蛋白酶。在小神经胶质细胞-神经元共培养模型中，当敲除胱天蛋白酶-1基因小胶质细胞用来代替野生型，聚集的淀粉样蛋白-β(阿尔茨海默病的病理特征)诱导的神经毒性被丢失。

有研究表明，除了集中产生的IL-1，中风后会导致脑部发炎。实验通过增加中性粒细胞的产生和渗透到缺血组织的IL-1β加重神经元损伤。此嗜中性粒细胞相关的毒性部分依赖于金属蛋白酶诱导破坏血-脑屏障的基质。在培养系统中，血小板源性IL-1α可激活脑血管内皮细胞产生趋化因子和增加黏附分子的表达，从而促进跨内皮细胞层的中性粒细胞的再生，再生中性粒细胞均显示是有神经毒性的。因此，多种机理和IL-1的作用导致急性脑血管疾病发生炎症及相关的损害。

在急性脑血管疾病中的IL-1相关的炎症的另一个后果是免疫抑制，这增加了对感染的易感性。这有特别的临床意义。其中缺血性中风和SAH后观察到感染的频率是增加的。免疫抑制的这一阶段代表抗炎反应后最初的损害，并改变淋巴细胞功能和损耗，降低自然杀伤细胞的功能，并响应Th1细胞转变为Th2细胞。一种急性脑损伤后引起的免疫抑制的2个主要机理是：(1)刺激下丘脑-垂体-肾上腺轴释放肾上腺皮质醇；(2)儿茶酚胺介导IL-10的释放，IL-1β和IL-6均为机理直接诱导剂。有研究通过诱导其逆转与IL-1受体拮抗剂(IL-1-RA)证实IL-1在卒中后免疫抑制的核心作用。进一步的研究目前正在蛛网膜下腔出血和脑出血中进行。在ICH，虽然在白血细胞的减少通常不会观察到，有临床证据表明，血浆IL-10水平的升高可能有助于免疫抑制和增加感染的风险。

3 IL-1与急性脑血管病的治疗

各种各样的针对IL-1系统的药理学干预在急性脑血管疾病的实验模型中的研究已经表明，限制神经元损伤是很重要的。更深入审阅相关文献，简单地说，它们包括的生物制剂有IL-1受体拮抗剂和中和IL-1β抗体，对炎症信号传导途径和caspase-1的小分子抑制剂等。

caspase-1抑制剂在急性脑血管疾病的啮齿动物模型中具有高度保护作用[13]。直接靶向IL-1β、NLRP1炎性体的组件的抗体也在实验模型中起保护作用。多年来，IL-1受体拮抗剂在脑损伤的实验模型提供显著神经保护性是已经知道的。这些研究最近已扩大到合并中风的动物，其中IL-1受体拮抗剂类似神经保护作用也有报道。临床上，IL-1受体拮抗剂也被施用给缺血性和出血性中风的患者，它能有效地减轻炎症。在SAH患者，IL-1受体拮抗剂已经通过静脉内和皮下途径给药。在啮齿类动物的研究中已证实静脉内白细胞介素-1受体拮抗剂穿透CSF和实现了与神经保护相关的质量分数。这些数据共同表明，IL-1受体拮抗剂可能代表治疗急性脑血管疾病的一个真正的机会。

4 展 望

总之，有证据表明，IL-1的有效靶向是可以治疗急性脑血管疾病的。尽管有大量涉及IL-1的调控有许多未知的DAMPS和信号通路，其行为完全取决于IL-1RⅠ激活，这是唯一已知的信号受体。但是从根本上存在着一些问题，许多源于我们对尚未完成的炎性引发和活化及装配的理解，并且对分泌的IL-1的作用机理和在急性脑损伤中调节IL-1的机理仍然不明。IL-1α和IL-1β的扩大梗死或缺血发展相对作用也未可知。虽然IL-1受体拮抗剂已被证明是非常有效的，但缺乏足够临床疗效的支持，随着基因组学和蛋白组学领域的快速发展和新技术的开展如基因组扫描、基因表达、蛋白质组学技术等，将大大促进IL-1在治疗急性脑血管疾病中作用的研究。

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唐兴江，504240353@qq.com

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10.11851/j.issn.1673-1557.2015.01.002

http://www.cnki.net/kcms/detail/51.1688.R.20150121.1429.005.html

2014-06-26)