舒尼替尼相关性急性胆囊炎2例报告并文献复习

宋彦平，刘 南，戴君勇，李 元，鲜 鹏，李 俊，唐显力，周 宏，罗 宏

(重庆市肿瘤研究所泌尿外科，重庆 400030)

·临床研究·

舒尼替尼相关性急性胆囊炎2例报告并文献复习

宋彦平，刘 南，戴君勇，李 元，鲜 鹏，李 俊，唐显力，周 宏，罗 宏

(重庆市肿瘤研究所泌尿外科，重庆 400030)

目的 探讨舒尼替尼相关性急性胆囊炎的临床诊治。方法 回顾性分析2例舒尼替尼相关性急性胆囊炎的临床资料，结合文献复习讨论。结果 2例患者为男性，年龄分别为58、50岁，均为转移性肾透明细胞癌患者，行口服舒尼替尼靶向治疗。发病时间为口服舒尼替尼1年半及第2周期，均表现为突发右上腹疼痛感。查体：墨菲氏征阳性。B超均提示胆囊增大，壁增厚。临床诊断：急性胆囊炎，应用国际通用的药品不良反应评价表评分提示2例病例与口服舒尼替尼相关性分别为很可能相关及可能相关。1例经停服舒尼替尼，禁食、广谱抗生素抗炎、支持治疗1周后治愈，另1例经保守治疗失败后行胆囊切除术。结论 舒尼替尼相关性急性胆囊炎发病急，对患者危害大，应引起临床重视。

舒尼替尼;肾透明细胞癌;急性胆囊炎;诊断;治疗

分子靶向治疗药物舒尼替尼是目前转移性肾癌的一线治疗用药，其疾病控制率高，安全性好。舒尼替尼相关性急性胆囊炎发病急，对患者危害大，至今国外文献报道6例，国内未见文献报道。2011年12月及2012年9月我院收治2例，结合文献复习，现报道如下。

1 病例报告

1.1 例1 男性，58岁。主诉“右上腹疼痛15 h”入院。患者4年前因右肾癌外院行肾癌根治术，术后病理：右肾透明细胞癌，高分化。入院前18个月CT检查发现胸水、肺转移，患者开始口服舒尼替尼治疗(50 mg/d，服用4周，休息2周)，患者疗效评价为部分缓解。入院前15 h患者无明显诱因突发右上腹疼痛，绞痛性质，放射至背部，体温正常，无恶心、呕吐，无腹泻。查体：右上腹压痛，墨菲氏征阳性。影像学及实验室检查:丙氨酶转移酶286.1 U/L、天冬氨酸转氨酶207.2 U/L、总胆红素108.5 μmol/L、直接胆红素75.0 μmol/L；白细胞7.5×109/L，中性粒细胞绝对值6.5×109/L。B超示：空腹胆囊增大，内未见结石，肝外胆管稍扩张。患者入院诊断：急性胆囊炎，应用国际通用的药品不良反应评价表评分为6分，与口服舒尼替尼相关性为“很可能相关”。考虑舒尼替尼相关性急性胆囊炎。给予停服舒尼替尼、禁食、广谱抗生素抗炎、支持治疗1周。患者疼痛消失，实验室检查正常，保守治疗成功，未行手术治疗。患者35个月后因心肌缺血停服舒尼替尼，再1个月后因心肌梗塞死亡。

1.2 例2 男性，50岁。主诉“右上腹疼痛2 h”入院。入院前3个月患者因左肾癌行左肾癌根治术，术后病理：左肾透明细胞癌，中分化。入院前2个半月CT示双肺多发转移灶，大者位于右肺下叶背段1.2 cm×1.3 cm，开始口服舒尼替尼治疗(50 mg/d，服用4周，休息2周)。入院前2 h患者高脂饮食后突发右上腹疼痛，体温正常，无恶心、呕吐及腹泻。查体：右上腹压痛，墨菲氏征阳性。影像学及实验室检查示丙氨酶转移酶33.0 U/L、天冬氨酸转氨酶37.0 U/L、总胆红素7.4 μmol/L、直接胆红素1.7 μmol/L、间接胆红素5.7 μmol/L；甘油三酯19.1 mmol/L、胆固醇7.1 mmol/L；白细胞4.5×109/L，中性粒细胞绝对值3.3×109/L。B超示胆囊增大，壁毛糙、增厚，未见胆管扩张及结石。患者入院诊断：急性胆囊炎，应用国际通用的药品不良反应评价表评分为4分，与口服舒尼替尼相关性为“可能相关”。考虑舒尼替尼相关性急性胆囊炎。给予停服舒尼替尼、禁食、广谱抗生素抗炎、支持治疗1周。患者疼痛缓解后再次加重，并进一步出现体温升高，血白细胞、中性粒细胞升高，保守治疗失败；最后急诊全麻下行胆囊切除术，术中见患者胆囊明显肿胀，胆囊周围组织粘连重，胆囊底部可见坏疽，无穿孔。术后病理检查：胆囊明显肿大，水肿，胆囊壁肥厚，局灶见缺血、坏死及小脓肿形成；病理诊断：化脓性胆囊炎。患者术后1个月再次开始口服舒尼替尼并定期随访，18个月后肾癌进展死亡。

2 讨 论

舒尼替尼常见不良反应包括血小板较少、甲状腺功能异常、手足皮肤反应等[1]，大多数不良反应于治疗后1～2周期内发生，并于治疗停止后1个月左右减轻[2]。舒尼替尼相关性急性胆囊炎目前罕见，至今国外文献报道6例，国内未见文献报道。目前报道的6例病例中男、女各3例，其中胃肠道间质瘤1例[3]，转移性肾癌5例。国外文献报道的6例患者发病时间第一周期第四周4例，第二周2例，平均3.33周；本文报道2例患者中例2发生时间为2个半月，例1为一年半，较国外文献报道发病时间晚。已有报道病例首发症状中右上腹痛5例，发热2例，恶心、呕吐3例，轻度黄染1例[3]；我科2例患者均表现为右上腹疼痛，均无发热、恶心、呕吐、黄染症状；文献报道的6例患者中查体墨菲氏征阳性4例，实验室检查血常规白细胞升高2例，肝脏转氨酶升高4例；我科2例患者墨菲氏征均为阳性，确诊时血常规白细胞均正常，例1转氨酶及胆红素升高，例2只表现为血脂异常升高。6例患者CT或B超检查均提示胆囊肿大、胆囊壁增厚[4]；不合并胆囊或胆管结石[5-6]。舒尼替尼相关性急性胆囊炎的诊断需结合患者症状、体征、实验室检查及CT或B超检查等综合判断。尤其是对于只有主诉右上腹痛，而查体墨菲氏征阴性的患者，若有口服舒尼替尼病史，CT或B超检查提示胆囊肿大、胆囊壁增厚，要高度怀疑舒尼替尼相关性急性胆囊炎的可能。

胆囊结石是诱发急性胆囊炎的高危因素。但目前文献报道的舒尼替尼相关性急性胆囊炎的患者中均无胆结石病史，目前对于此类无结石性胆囊炎的确切发生机制尚未完全阐明。舒尼替尼的抗血管生成作用[7]及其对血脂代谢的影响在其中可能发挥重要作用。众所周知，舒尼替尼是多靶点的酪氨酸激酶抑制剂，靶点包括血管内皮生长因子受体1～3型、血小板源生长因子受体(α、β)、干细胞因子受体、Fms样酪氨酸激酶受体3和集落刺激因子受体1型等[8]。舒尼替尼对这些靶点有强大的抑制作用，尤其是抗血管生成的作用，可减少靶器官的微血管密度，这种靶器官既包括肿瘤细胞也包括正常器官的细胞。文献报道胆道细胞高表达血管内皮生长因子受体[9]。舒尼替尼口服后吸收缓慢，其主要在肝脏的微粒体经细胞色素同工酶P450(Cytochrome P450 proteins,CYP)的亚型CYP3A4代谢，生成代谢产物N-脱乙基舒尼替尼(SU012662),SU012662和舒尼替尼具有相似的生物学活性。舒尼替尼的半衰期为40～60 h,SU012662的半衰期达80～110 h，而61%的舒尼替尼是经过肝脏代谢排泄的。舒尼替尼和SU012662半衰期的差异造成患者胆囊内蓄积高浓度的SU012662，其强大的抗血管生成作用，可能引起胆囊壁的微血管密度减少，可造成胆囊局部缺血、坏死，损害胆囊的蠕动功能。另外舒尼替尼可引起患者发生血脂代谢异常，文献报道74例晚期肾癌患者口服舒尼替尼期间出现高甘油三酯血症30例，高胆固醇血症23例[10]，血脂代谢异常造成肝脏分泌的胆汁中胆固醇及胆盐比例失调，胆囊中的胆汁浓缩后易使胆固醇沉淀析出，其排泄可能引起暂时性胆道梗阻，胆道梗阻又加重胆囊壁的缺血，最终发展为胆囊炎。

舒尼替尼相关性急性胆囊炎患者的治疗首先应暂停口服舒尼替尼，再辅以禁食，应用广谱抗生素抗炎、支持、对症处理，部分病例经保守治疗可避免手术切除胆囊。文献报道的6例患者及我科2例患者中共有3例保守治疗成功，胆囊造口1例，手术切除胆囊4例。4例未切除胆囊的患者胆囊炎治愈后1例改服阿西替尼，其余3例后续继续口服舒尼替尼，未再发作胆囊炎。口服舒尼替尼期间予低脂饮食，注意血脂的监测，对舒尼替尼相关性急性胆囊炎的防治有重要意义。

口服舒尼替尼引起急性胆囊炎目前缺少循证医学证据支持，但其他靶向治疗药物对胆囊的毒性作用[11]已有随机对照试验结果支持。我们在此报道的2例无结石性急性胆囊炎病例应用国际通用的药品不良反应评价表评分，病例1为6分，与口服舒尼替尼相关性为很可能相关；病例2为4分，系可能相关。舒尼替尼相关性急性胆囊炎目前国内未见报道，但发生时诊断不及时或处理不当，对患者可能是致命的。临床医生应关注此类罕见病例的诊治。

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(编辑 王 玮)

Sunitinib-related acute cholecystitis (a report of 2 cases and literature review)

SONG Yan-ping, LIU Nan, DAI Jun-yong, LI Yuan, XIAN Peng, LI Jun, TANG Xian-li, ZHOU Hong, LUO Hong

(Department of Urology,Chongqing Cancer Research Institute, Chongqing 400030, China)

Objective To explore the diagnosis and management of Sunitinib-related acute cholecystitis. Methods Clinical data of 2 cases of Sunitinib-related acute cholecystitis were retrospectively analyzed and relevant literature was reviewed. Results Both patients were male, aged 58 years and 50 years respectively. Both suffered metastatic clear cell renal cell carcinoma and were treated with oral Sunitinib. The onset time of acute cholecystitis was 1.5 years after and 2 cycles of treatment. Both cases were characterized with sudden right epigastric pain with positive murphy’s. The cholecysts were bigger and the walls thickened as revealed by B ultrasound. Both cases were diagnosed as acute cholecystitis. One case was cured 1 week after Sunitinib was stopped, broad-spectrum antibiotics were used, and fasting. Another cases

cholecystectomy after failure of conservative treatment. Conclusions Attention must be paid to Sunitinib-related acute cholecystitis.

Sunitinib; clear cell renal cell carcinoma; acute acalculous cholecytitis; diagnosis; therapy

2015-03-01

2015-04-11

重庆市卫生局医学科研计划项目(No.2012-2-495)

刘南,主任医师.E-mail:liunancq@sina.com

宋彦平(1983-)，男(汉族)，主治医师，硕士.研究方向：泌尿系肿瘤.E-mail:songyp01@163.com.

时间：2015-05-04

R657.4

A

10.3969/j.issn.1009-8291.2015.08.014

网络出版地址：http://www.cnki.net/kcms/detail/61.1374.R.20150504.1508.002.html