心房颤动的脑卒中风险评估研究进展

陈晓丽，陈 秀

(泸州医学院附属医院神经内科，四川 泸州 646000)



心房颤动的脑卒中风险评估研究进展

陈晓丽，陈 秀

(泸州医学院附属医院神经内科，四川 泸州 646000)

心房颤动是临床常见的心律失常之一，其最严重的并发症是缺血性脑卒中。心房颤动患者脑卒中风险评估在临床诊疗中有着至关重要的作用，成为目前研究热点。笔者结合近年来国内外研究成果及多项权威指南对心房颤动的脑卒中风险评估方法进行综述。

心房颤动；脑卒中；风险评估

心房颤动(atrial fibrillation，AF)简称房颤，是目前临床常见的心律失常之一，其发生率随着人口老龄化的突出及心血管疾病发病率的升高而升高。缺血性脑卒中是房颤主要栓塞性事件，属最严重的并发症，多系左心房血栓栓子脱落，从而引起脑动脉栓塞所致[1]。与非房颤相关脑卒中相比，房颤相关脑卒中具有病情重、医疗费用高、高致残率和高致死率的特点。目前对高危的房颤患者主要使用抗凝剂预防卒中发生，故筛选出房颤脑卒中的高危人群，无论是对减少卒中发生还是减少抗凝剂所致出血发生都有重要的意义。因此，房颤患者脑卒中的风险评估至关重要。本文对目前卒中风险评估的应用、进展及存在的争议做一综述。

1 临床危险因素评估

对房颤脑卒中临床危险因素的检出，有利于筛选出高危人群并及早进行干预。国内外对房颤患者临床危险因素研究较多。早前便有学者对5项随机对照试验结果进行分析，发现：卒中/短暂性脑缺血发作(transient ischemic attack, TIA)病史、高血压、糖尿病、高龄及心力衰竭与房颤脑卒中风险密切相关[2]，并且发现越来越多的临床危险因素也参与房颤脑卒中风险的预测。其中卒中/TIA病史、高血压、糖尿病等这些危险因素基本得以证实，故现就近年来存在一定争议及最新研究热点的一些临床因素阐述如下。

1.1 年龄 年龄是一种不可控危险因素。不同年龄段患者，其卒中发病率、临床表现、预后等都存在很大差异。已有研究显示[3]，年龄>75岁的房颤患者发生卒中风险显著提高，且随着年龄增长卒中风险不断增加，可能原因需综合考虑动脉粥样硬化、心房扩大、左心耳流速减慢等多种因素。但英国一项大样本回顾性研究发现年龄≥65岁的患者脑血管及冠状动脉疾病发病率增高，且随年龄增长而不断增长，可以理解为年龄作为一项危险因素其节点应定在65岁及以上[4]。同样，Lip等[5]认为CHADS2评分低估了年龄预测卒中风险的作用，因而制定CHA2DS2-VASc评分时便将年龄划分为65～74岁(记1分)及≥75岁(记2分)两层。需要提出的是：即使高龄是房颤患者卒中明确的独立危险因素，但随着发病逐渐年轻化的趋势，临床医师不能忽视青年房颤患者的卒中发生。国外一项调查发现[6]，年龄<45岁的脑卒中患者约45%患房颤。另外，青年患者受房颤影响更大，其所需住院时间及恢复时间均更长[7]，但此结论相关研究较少，有待大量样本研究证实。

1.2 性别 既往研究认为，无论男性还是女性房颤患者发生卒中的风险都随年龄增加而明显增加，从而忽略性别差异的影响。后来有研究发现[8]，45～54岁的女性较同龄男性更易发生卒中，考虑原因包括口服避孕药、雌激素水平变化、偏头痛等，从而女性这一危险因素逐渐得到大家的重视。一项多国联合的队列研究以39 398例男性和44 115例女性房颤患者为研究对象，其结果发现女性发生卒中风险高于男性，且与抗凝药的使用无关，故女性作为房颤脑卒中危险因素逐渐得到大家的认可。继而2014年AHA/ASA制定了首部女性卒中预防指南，考虑这一特殊群体，其建议建立一套专门针对女性卒中的评分系统，强调女性这一重要因素在卒中的发病所起的作用[9]。

1.3 其他 类风湿性关节炎(rheumatoid arthritis，RA)是一常见病、多发病。近年有研究发现RA患者房颤及卒中风险均增加，因此可能作为卒中风险评估的一种参考，但具体机理目前不明确[10]。阻塞性睡眠呼吸暂停综合征(obstructive sleep apnea syndrome，OSAS)是缺血性脑卒中的独立危险因素，是目前研究热点，且与房颤密切相关，可作为房颤脑卒中风险评估的指标之一[11]。总之，临床危险因素对评估房颤脑卒中风险意义重大，且这些因素大多较易获取，故临床医师在诊疗中对这部分患者要引起高度重视。

2 血清生物标志物评估

随着医学检验技术的飞速发展，各类血清生物标志物可用于临床诊疗中对房颤脑卒中患者的风险评估。这些指标优点在于能够量化，在一定程度上改进卒中风险评估的不足。下面针对心脏、肾脏及炎性介质代表的标志物做一阐述。

2.1 B型尿钠肽(brain natriuretic peptide，BNP) BNP是心肌细胞合成的具有生物学活性的天然激素，主要在心室表达，同时也存在于脑组织中，其在心血管疾病中的应用较广，是心脏标志物的主要代表之一。研究发现BNP可独立预测房颤患者的左心耳血栓，从而预测脑卒中风险，而当BNP≤500 pg/mL时血栓存在的概率极小，患者左心耳血栓全部经食管超声证实更具可靠性[12]，可能机理为患者的BNP水平与左心耳血流速度相关。NT-proBNP是proBNP裂解的非活性的N端碎片，大规模RE-LY试验结果发现NT-proBNP较高的患者卒中风险远高于NT-proBNP正常者，与房颤卒中事件独立相关[13]。以上研究观点均表明血浆BNP是重要的预测房颤脑卒中的生物标志物。

2.2 胱抑素C(cystatin C，CysC) 1983年Anastasi等首次在鸡蛋清中分离纯化得到高纯度的半胱氨酸蛋白酶抑制剂，即CysC，可用于评价早期肾功能损害。慢性肾脏病(chronic kidney dielace,CKD)患者房颤发病率为7%～18%，较一般人群高，尤其接受透析治疗者比例高达13%～27%，说明二者之间具有一定相关性[14]。CysC作为肾脏的代表物之一，其高水平直接与房颤的发生及卒中风险相关[15]。另外，国内一项研究将肾功能正常或轻度异常的脑梗死患者作为研究对象，发现血清CysC水平同样与房颤相关，反之可通过检测血清CysC来预测房颤患者卒中风险，而不考虑肾功能是否正常[16]。

2.3 C-反应蛋白(C-reaction protein，CRP) CRP是由肝脏生成的血浆蛋白，主要被当作急性期炎症反应的指标，同时是脑梗死的始动因子之一，二者的相关性已得以证实。有研究表明高水平的CRP是房颤的独立危险因素，在房颤患者中其水平高于一般健康人群，但与房颤类型无明显统计学差异[17]。同样高敏C-反应蛋白(hs-CRP)在房颤患者中水平较正常人群高，且与CHADS2分值呈正相关，考虑加入该评分系统后可能增加CHADS2评分的准确性，故可作为房颤卒中风险评估的客观指标[18]。

2.4 其他血清生物标志物 如同型半胱氨酸、红细胞压积、红细胞分布宽度及反映凝血功能的指标(如D-二聚体、纤维蛋白原等)等，都可能参与房颤脑卒中的风险预测，必要时将这些预测因子加入现有的评分系统，从而弥补其不足。

3 器械检查评估

即使积极抗凝治疗，我国房颤卒中发病率仍居高不下，住院脑卒中患者考虑病因为房颤栓塞者高达24.8%，其中年龄≥80岁者占32.86%[19]。此现状不容乐观，也间接说明临床医师诊疗工作中可能忽略了一部分高危患者，故多方面评估房颤脑卒中风险从而积极干预治疗至关重要。目前，各种器械检查如超声心动图(包括经胸壁、经食管)、颈部及双下肢血管超声、计算机断层扫描、磁共振成像等从不同方面来预测卒中风险而逐渐广泛应用于临床。

3.1 经胸壁超声心动图(trans thoracic echocardiography，TTE) TTE在判定心脏结构、血流速度及左心室收缩功能(左室射血分数)等方面有实用价值，能直观检测左房大小、计算左室射血分数、左房应变和应变率等，且简便易行，容易被患者接受。扩大的左房可导致房颤的发生和持续，也是血栓形成的场所。张学义等[20]通过TTE对房颤患者进行左心房检查，认为左房面积增大是房颤患者缺血性卒中的独立危险因素。国外一项针对房颤患者的前瞻性试验发现[21]，所有患者都是在左心房增大的基础上发生的脑卒中，特别是左房容积指数≥32 mL/m2(正常值<28 mL/m2)时。左室射血分数是TTE常规检查指标，反映左心室的收缩功能，LVEF降低反映房颤患者脑卒中风险增加。CHA2DS2-VASC评分系统则以LVEF<40%(正常LVEF>55%)视为心力衰竭(记1分)，是房颤患者脑卒中的危险因素[5]。

此外，TTE其他相关指标如左室质量指数、左房应变和应变率及二尖瓣环速度等对评估房颤卒中风险可能也有帮助。LVEF与左房容积指数联合应用还可判断左心耳血栓情况，如LVEF比左房容积指数<1.5时预测左心耳血栓的特异度为55.6%，灵敏度达100%[22]，而LVEF及左房容积指数在正常范围时则未发现左心耳血栓[23]，适用于有经食管超声心动检查禁忌证的患者。总之，TEE可用于房颤脑卒中的风险评估，是不可替代的一种检查手段。

3.2 经食管超声心动图(trans esophageal echocardiography，TEE) TEE是经食管从心脏后方向前近距离探查其深部结构，避免了胸壁、废气等干扰因素，能清晰显示左心房及左心耳图像，并能发现该部位的血栓。左心耳血栓意味着心源性栓塞风险增加，应用TEE可早期筛选出房颤患者高危因素，使其得到更及时的治疗，降低卒中风险。左房自发性显影是TEE检查中出现的动态云雾状声影，与左心耳血流速度降低有关，密集的自发显影是房颤患者发生卒中的一个重要提示[24]。同样，如左心耳深度、左心耳最大排空速度、复杂的主动脉斑块等指标也因可能成为房颤患者卒中风险识别指标而逐渐受到重视。但TEE检查中的左心耳口径可能与房颤类型相关，却不参与卒中风险的评估[25]。TEE较TTE提高了诊断的敏感性和可靠性，尤其对较小血栓更具优势，但TEE作为一种创伤性操作而在临床应用有一定的局限性，故临床上需合理选择这2种检查方法，力求个体化，最终达到尽量准确地评估卒中风险这一共同目的。

3.3 其他 除TTE、TEE外，CT、MRI也都是检查左心耳血栓、主动脉斑块、左房大小等指标的较好辅助检查手段，此外，组织多普勒成像、三维TEE等新技术也被临床用于检查左心耳病变，从而全面评估相关风险。颈动脉及双下肢动脉超声可评价动脉粥样硬化、斑块形成，这些都是房颤脑卒中的危险因素。

4 卒中风险分层评估

卒中风险分层通过相关危险因素评估房颤患者并发脑卒中风险，根据得分判断患者危险程度，从而选择相应治疗方案。目前应用最多的是经典的CHADS2方案和晚近开始使用的CHA2DS2-VASc方案，同一患者的评估结果因不同的危险分层方法可能不同，并且会影响治疗策略。

4.1 CHADS2评分 2006年ACC/AHA/ESC房颤管理指南推荐CHADS2评分作为非瓣膜性房颤患者卒中风险评估分层方法，是目前较为常用的分层方案，根据充血性心衰 (1分)、高血压病(1分)、年龄≥75岁(1分)、糖尿病 (1分) 和既往卒中或TIA病史 (2分)来计算得分，总分值在0～6分之间，0分为低危，1分为中危，≥2分为高危。将分值高低作为抗凝或抗血小板治疗的参考，高危表示存在高卒中风险，应口服华法林抗凝治疗；中危时口服抗凝或阿司匹林均可，但以口服抗凝药物优先；低危时口服阿司匹林或不予抗凝均可，但以不抗凝优先。随着临床应用的深入，越来越多学者对CHADS2评分系统的预测效能提出了质疑，最具代表性的是Lip等[5]把不同年龄层次、血管疾病及女性因素首先提出来重新制定了一个新的评分系统，即CHA2DS2-VASc，弥补了CHADS2评分法的不足。

4.2 CHA2DS2-VASc评分 2010年ESC房颤治疗指南推荐使用CHA2DS2-VASc 评分，在CHADS2评分基础上增加了血管疾病、年龄65～74岁和女性3个危险因素 (各记1分 )，并将年龄≥75岁改为2分，总分值在0～9分之间，其分值高低与抗凝或抗血小板治疗的对应关系与CHADS2评分类似。目前CHA2DS2-VASc评分在国内外应用均较广。研究显示[26]，CHADS2评分对低危患者的评估不够细致，当CHADS2评分在0～1分的房颤患者脑卒中的发病率仍较高，故此时CHA2DS2-VASc评分可能更具卒中的预测价值，既可排除真正的低危患者，又能使患者得到及时的治疗，故2014年美国ACCF/AHA/HRS房颤指南推荐使用CHA2DS2-VASc评分法；而CHADS2评分高危时，则二者区别不大。

需要指出的是，CHA2DS2-VASc方案较CHADS2评分系统具有以下几个特点：(1)评分内容更加全面，将性别因素纳入考虑范围，年龄≥75岁、血栓病史作为主要危险因素；(2)针对年龄区别对待，年龄65～74岁记1分，75岁及以上记2分；(3)抗凝适应证更广泛，要求更严格[27]。故目前国外主要使用CHA2DS2-VASc方案评估卒中风险。国内有对比研究显示2种评分系统优劣比较一直存在争议[28]。据产生背景分析，CHADS2评分是在抗凝起初阶段产生，而CHA2DS2-VASC评分是在抗凝治疗已达到一定水平的产物，故结合到我国抗凝现状不理想及CHADS2方案自身的更简便、更易掌握等优点，CHADS2方案更适合在我国应用及在广大基层医院推广。2014年加拿大房颤管理指南也提出CHADS2评分仍作为评估脑卒中风险的主要依据。但无论何种说法，应用时2种方案没有绝对的取代，仍需要个体化对待。另外，房颤患者的卒中风险是不断变化的，故需要定期进行评估。

5 总结与展望

结合以上观点，随着房颤发病率的增加，要加强检测卒中风险的力度，从而对降低房颤并发症及减轻家庭和社会的精神、经济负担均十分重要。临床医师在诊疗工作中可运用不同方法从不同方面来预测房颤患者卒中风险，且某些预测方法在一定程度上也存在相关性，如有研究表明临床危险因素联合CRP有助于排除房颤患者在TEE检查中出现的自发性回声增强的情况，特别是对低-中危患者[29]。目前CHADS2及CHA2DS2-VASc系统虽然是应用较广泛的评分系统，但仍存在不足，当评分为低危时，还需结合临床相关其他危险因子筛查出需要抗凝治疗的患者。总之，房颤脑卒中患者的栓子来源是多因素的，故无论是临床危险因素还是生物标志物，是相关器械检查还是风险分层评估，对于评价一个房颤患者的卒中风险，都不能完全独立，而是相辅相成，共同作用，并且还有更多的评估方法需要我们去发现，以期达到最理想的效果。

[1]王祖禄，韩雅玲．心房颤动卒中危险分层和抗栓治疗进展[J]．中国实用内科杂志，2015，35(1)：27-30．

[2]LAUPACIS A, BOYSEN G, CONNOLLY S, et al. Risk factors for stroke and efficacy of antithrombotic therapy in atrial fibrill-ation. Analysis of pooled data from five randomized controlled trials[J]. Arch Intern Med, 1994, 154(13): 1449-1457.

[3]GAGE B F, VAN WALRAVEN C, PEARCE L, et al. Selecting patients with atrial fibrillation for anticoagulation: stroke risk stratification in patients taking aspirin[J]. Circulation, 2004, 110(16): 2287-2292.

[4]ROTHWELL P M, COULL A J, SILVER L E, et al. Population-based study of event-rate, incidence, case fatality, and mortality for all acute vascular events in all arterial territories (Oxford Vascular Study)[J]. Lancet, 2005, 366(9499): 1773-1783.

[5]LIP G Y, NIEUWLAAT R, PISTERS R, et al. Refining clinical risk stratification for predicting stroke and thromboembolism in atrial fibrillation using a novel risk factor-based approach: the Euro heart survey on atrial fibrillation[J].Chest,2010,137(2): 263-272.

[6]BARWAD P, RAHEJA A, VENKAT R, et al. High prevalence of silent brain infarction in patients presenting with mechanical heart valve thrombosis[J]. Am J Cardiovasc Drugs, 2012, 12(5): 345-348.

[7]BANERJEE A, LIP G Y. Looking through the PRISM: new insights for young patients with atrial fibrillation and stroke[J]. Cerebrovasc Dis, 2011, 32(4): 383-384.

[8]TOWFIGHI A, SAVER J L, ENGELHARDT R, et al. A midlife stroke surge among women in the United States[J]. Neurology, 2007, 69(20): 1898-1904.

[9]BUSHNELL C, MCCULLOUGH L D, AWAD I A, et al. Guidelines for the prevention of stroke in women: a statement for healthcare professionals from the American Heart Association/American Stroke Association[J]. Stroke, 2014, 45(5): 1545-1588.

[10]LINDHARDSEN J, AHLEHOFF O, GISLASON G H, et al. Risk ofatrial fibrillation and stroke in rheumatoid arthritis: Danish nationwide cohort study[J]. BMJ, 2012, 344(8): e1257.

[11]BARANCHUK A, PANG H, SEABORN G E, et al. Reverseatrial electrical remodelling induced by continuous positive airway pressure in patients with severe obstructive sleep apnoea[J]. J Interv Card Electrophysiol, 2013, 36(3): 247-253.

[12]DOUKKY R, GAGE H, NAGARAJAN V, et al. B-typenatriuretic peptide predicts left atrial appendage thrombus in patients with nonvalvular atrial fibrillation[J]. Echocardiography, 2013, 30(8): 889-895.

[13]HIJAZI Z, OLDGREN J, ANDERSSON U, et al. Cardiac biomarkers are associated with an increased risk of stroke and death in patients withatrial fibrillation: a Randomized Evaluation of Long-term Anticoagulation Therapy (RE-LY) substudy[J]. Circulation, 2012, 125(13): 1605-1616.

[14]WETMORE J B, MAHNKEN J D, RIGLER S K, et al. The prevalence of and factors associated with chronicatrial fibrillation in Medicare/Medicaid-eligible dialysis patients[J]. Kidney Int, 2012, 81(5): 469-476.

[15]NI Li, LÜ J, HOU Ling-bo, et al. Cystatin C, associated with hemorrhagic and ischemic stroke, is a strong predictor of the risk of cardiovascular events and death in Chinese[J]. Stroke, 2007, 38(12): 3287-3288.

[16]刘萍，罗本燕，张筱英．急性脑梗死患者血清胱抑素C水平与房颤的相关性[J]．中国神经精神疾病杂志，2012，38(12)：720-723．

[17]MAROTT S C, NORDESTGAARD B G, ZACHO J, et al. Does elevated C-reactive protein increaseatrial fibrillation risk? A Mendelian randomization of 47,000 individuals from the general population[J]. J Am Coll Cardiol, 2010, 56(10): 789-795.

[18]HERMIDA J, LOPEZ F L, MONTES R, et al. Usefulness of high-sensitivity C-reactive protein to predict mortality in patients withatrial fibrillation (from the Atherosclerosis Risk In Communities Study)[J]. Am J Cardiol, 2012, 109(1): 95-99.

[19]胡大一，孙艺红，周自强，等．中国人非瓣膜性心房颤动脑卒中危险因素的病例-对照研究[J]．中华内科杂志，2003(3)：16-20．

[20]张学义，张薇，张运．非瓣膜性心房颤动缺血性脑卒中危险因素的超声研究[J]．中华超声影像学杂志，2005，14(2)：96-98．

[21]OSRANEK M, BURSI F, BAILEY K R, et al. Leftatrial volume predicts cardiovascular events in patients originally diagnosed with lone atrial fibrillation: three-decade follow-up[J]. Eur Heart J, 2005, 26(23): 2556-2561.

[22]DOUKKY R, KHANDELWAL A, GARCIA-SAYAN E, et al. External validation of a noveltransthoracic echocardiographic tool in predicting left atrial appendage thrombus formation in patients with nonvalvular atrial fibrillation[J]. Eur Heart J Cardiovasc Imaging, 2013, 14(9): 876-881.

[23]AYIRALA S, KUMAR S, O’SULLIVAN D M, et al.Echocardiographic predictors of left atrial appendage thrombus formation[J]. J Am Soc Echocardiogr, 2011, 24(5): 499-505.

[24]BLACK I W. Spontaneous echo contrast: where there’s smoke there’s fire[J]. Echocardiography, 2000, 17(4): 373-382.

[25]TANG B, ZHANG H, JIANG L. The correlation between the mouth diameter of leftatrial appendage and stroke risk score in patients with atrial fibrillation[J]. Eur Rev Med Pharmacol Sci, 2015, 19(5): 790-794.

[26]OLESEN J B, TORP-PEDERSEN C, HANSEN M L, et al. The value of the CHA2DS2-VASc score for refining stroke risk stratification in patients withatrial fibrillation with a CHADS2 score 0-1: a nationwide cohort study[J]. Thromb Haemost, 2012, 107(6): 1172-1179.

[27]张荣峰，张树龙．2010 欧洲心脏病学会房颤管理指南解读[J]．中华临床医师杂志:电子版，2011，5(3)：655-658．

[28]刘骅，刘启明．CHADS2评分与CHA2DS2-VASC评分孰优孰劣[J]．中外医疗，2014，33(6)：196-198．

[29]EDERHY S, DI ANGELANTONIO E, DUFAITRE G, et al. C-reactive protein andtransesophageal echocardiographic markers of thromboembolism in patients with atrial fibrillation[J]. Int J Cardiol, 2012, 159(1): 40-46.

陈秀，706665270@qq.com

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A

10.11851/j.issn.1673-1557.2015.06.002

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2015-04-09)