骨质疏松症的规范性治疗策略

李方福，董碧蓉

(四川大学华西医院老年医学中心，四川 成都 610041)



·刊授继教·

骨质疏松症的规范性治疗策略

李方福，董碧蓉

(四川大学华西医院老年医学中心，四川 成都 610041)

骨质疏松症(OP)是一种以低骨量、骨微结构破坏导致骨密度降低、骨脆性增加、易发生骨折为特征的全身性骨病。中国成年人OP患病率约为7%，其中50岁以上女性的发病率50.1%，预计2020—2050年中国患有OP和骨量减少的人数分别为2.87亿和5.33亿。在中国发生骨质疏松性髋部骨折后会有>50%致残率和致畸率。基于OP可能导致的严重后果，其治疗已成为各专科医生需要掌握的基本功。本文简要介绍OP的规范性治疗策略。

骨质疏松症；规范性；治疗策略

骨质疏松症(osteoporosis,OP)是一种以低骨量、骨微结构破坏导致骨密度降低、骨脆性增加、易发生骨折为特征的全身性骨病。其临床表现主要有脆性骨折、背痛、驼背、身高缩短等。国际骨质疏松基金会(International Osteoporosis Foundation，IOF)的报告显示：中国成年人OP患病率约为7%，其中50岁以上女性的发病率50.1%，预计2020—2050年中国患有OP和骨量减少的人数分别为2.87亿和5.33亿。一项全球预测性研究显示[1]：预计到2050年发生髋部骨折的人群将显著增加，其中男性发病率增加310%，女性发病率增加240%。2011年中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会的原发性骨质疏松症诊治指南指出：在中国发生骨质疏松性髋部骨折后会有>50%致残率和致畸率[2]。基于OP可能导致的严重后果，其治疗已成为各专科医生需要掌握的基本功。本文简要介绍OP的规范性治疗策略。

1 治疗对象的选择原则

具备以下情况之一者，需要考虑药物治疗。

1.1 对进行了骨密度(bone mineral density，BMD)测定者 (1)T值≤-2.5者，无论是否有过骨折；(2)骨量低下：T值>-2.5～-1.0之间并存在一项以上OP危险因素者，无论是否有过骨折。

1.2 对没有进行BMD测定者 (1)已经发生过脆性骨折；(2)OSTA筛查：属于高风险 (≤-4) [(体质量kg-年龄)×0.2]；(3)FRAX工具计算：髋部骨折概率≥3%，或任何重要OP相关骨折发生概率≥20%。

2 治疗的目的和原则

OP治疗的主要目的是降低OP相关骨折风险。由此分为3级预防。(1)初级预防：定义为尚无OP，但有OP的危险因素，目的是阻止或延缓骨质疏松或骨量降低的进展，避免发生首次骨折。(2)二级预防：定义为已有OP，T值≤-2.5，或已发生过脆性骨折，目的是避免发生再次骨折。(3)三级预防：一旦发生OP相关骨折，患者可能相继会出现各种并发症如肺部感染、静脉血栓、压疮形成，治疗目的是降低疼痛、促进骨折愈合、治疗并发症、提高生活质量。

基本原则是：(1)OP的预防比治疗更重要；(2)适当补充钙和维生素D；(3)适当运动，特别是负重活动；(4)骨量低下甚至OP者，在调整生活方式和补充钙和维生素D的基础上，同时选用药物治疗；(5)继发性OP应同时积极针对原发病治疗。

3 骨质疏松症的治疗策略

包括基础措施、药物干预(抗骨质疏松药物)、康复治疗3大环节，本文重点介绍前2项。

3.1 基础措施

3.1.1 一般措施 改善营养状况，多进食富含钙和适量蛋白质的均衡饮食，推荐食用富含钙饮食如牛奶及奶酪，减少富含磷食物,如可口可乐。适当多晒太阳，避免嗜烟、饮酒。慎用可能引起骨损伤的药物，如正在使用可能影响骨代谢的慢病治疗药物要经常评估(见表1)。采取防止跌倒的各种措施，如拄拐、使用关节保护器等。

表1 常用慢病药物容易导致骨损伤的机理

3.1.2 补充钙剂和维生素D 不论何种OP均应补充适量的钙剂，钙摄入可减缓骨的丢失，改善骨矿化。不推荐单纯补钙来替代其他抗OP药物，往往需要和其他药物联合使用。使用钙剂期间应当定期检测血钙，注意补充钙剂可能增加肾结石和心血管疾病的风险。

权威组织一致推荐维护骨健康的基础措施如下：(1)中国原发性骨质疏松指南(2011)推荐[2]。我国老年人平均从饮食中获取钙约400 mg/d，平均需要补充钙的剂量为500～600 mg/d；中国老年人缺乏日照及摄入和吸收障碍，维生素D的推荐剂量为400～800 U/d。(2)2013美国国家骨质疏松基金会(NOF)骨质疏松指南。50～70岁男性，每日应摄入钙1 000 mg；51岁以上女性和71岁以上男性每日摄入钙1 200 mg；50岁以上人群每日应摄入800～1 000 U维生素D。 (3)美国老年学会推荐。65岁以上老年患者每天摄入钙以及至少1 000 U维生素D以降低骨折风险。

如果患者的肝肾功能正常，可选用维生素D3针剂(30万U/支)，每3个月肌内注射1 次。使用期间应每3～6月检测血25(OH)D水平并作为疗效的评估标准和监测可能性极小的中毒事件。IOF建议老年人血清25(OH)D值应≥30 ng/mL(75 nmol/L)，理想值为30～50 ng/mL，并认为可以降低跌倒和骨折的风险。但应注意如果血清25(OH)D>150 ng/mL时可能会出现高钙血症、便秘、头痛，甚至心律失常、肾衰竭等维生素D中毒的表现。与钙剂一样，维生素D的安全性主要与增加心血管事件风险有关。

活性维生素D及其类似物：主要包括1,25二羟维生素D3(骨化三醇)和1-α羟基维生素D3(α-骨化醇)。骨化三醇不需要肝肾羟化酶作用就具有活性，故又称为活性维生素D。α-骨化醇则需要经25羟化酶羟化为1,25双羟维生素D3才具活性。活性维生素D及其类似物主要使用对象是老年人、肾功能不全、1α羟化酶缺乏者。长期使用该类药物时应注意监测血钙、尿钙及血碱性磷酸酶等指标。

3.2 药物干预 (抗骨质疏松药物)

3.2.1 二膦酸盐类(bisphosphonates) 二膦酸盐是治疗OP最常用的一线抗骨吸收药物，能抑制破骨细胞的功能，从而抑制骨吸收。Sambrook等[3]研究显示：二膦酸盐能够有效降低椎体骨折和包括髋部骨折在内的非椎体骨折风险。二膦酸盐常见的药物和用法见表2。

表2 常见的二膦酸盐类药物的用法

需要指出的是：二膦酸盐药物中阿仑膦酸钠是第一个获得FDA批准治疗OP的药物，因此拥有更多、更长、更高RCT级别的循证依据，FIT研究[4]和随后的FLEX[5]研究是2项针对有椎体骨折或无椎体骨折但T<1.6的研究，持续10年以上阿仑膦酸钠口服后患者股骨颈、全髋和腰椎密度均上升，骨折的风险下降。

英国国家健康与临床优化研究所(National Institute for Health and Clinical Excellenc，NICE)基于循证医学一系列高质量研究证据，于2010年对OP指南进行了更新，NICE基于成本效益分析结果推荐：阿仑膦酸钠被推荐作为抗骨质疏松症的首选，其他利塞膦酸钠、依替膦酸钠、雷洛昔芬、雷奈酸锶及特立帕肽被推荐作为备选/替换治疗方案。该指南认为，相对于阿仑膦酸钠，其他药物的花费更多，但不是更有效，基于成本效益分析考虑，推荐每周使用阿仑膦酸钠治疗绝经后OP。

二膦酸盐服用时的注意事项：(1)口服二膦酸盐，少数患者可能发生轻度胃肠道反应，为避免该类药物口服时可能造成食管糜烂和狭窄，建议空腹服药，用200～300 mL白开水送服，服药后应保持直立体位30 min，在此期间避免进食任何食品和药品。(2)静脉输注二膦酸盐(如唑来膦酸钠)可引起一过性发热、鼻塞、全身疼痛乏力等类流感样不良反应，多在用药2～3 d后好转，可在用药前口服非甾体抗炎药或普通解热止痛药预防。(3)若使用静脉制剂，每次静脉输注时间不应少于15 min，液体不应少于250 mL，因有可能导致肾功能损害，因此建议使用该类药物前检测患者肾功能，肌酐清除率<35 mL/min的患者不用此类药物。(4)近年来陆续有报道二膦酸盐导致下颌骨坏死，绝大多数发生于恶性肿瘤合并骨转移患者使用的剂量特别大以后或者患者本身存在严重口腔疾患。因此，对患有严重口腔疾患或需要接受口腔科手术的患者不建议使用这类药物。

3.2.2 降钙素(calcitonin) 该类药物能抑制破骨细胞的功能并能减少破骨细胞的数量，同时不断摄入血钙，使血钙水平下降，从而抑制骨吸收增加骨量。应用该类药物期间须补充适量的钙和维生素D, 一般应补充钙600～1 200 mg/d。降钙素还能抑制疼痛因子的释放，通常只推荐用于高转换型OP伴骨痛明显的患者,一般疗程为2周即可达止痛效果。Cranney等[6]一篇关于降钙素治疗绝经后OP的Meta分析显示：降钙素不仅可以有效缓解疼痛, 还增加腰椎BMD,降低OP相关椎体骨折的发生率。既往过敏史严重的患者使用该药前应做皮试，使用期间的不良反应均较轻微，常见的有恶心呕吐、头晕、面部潮热感等，多不需要停药。表3列举了鲑鱼降钙素和鳗鱼降钙素类似物的使用方法。

表3 降钙素类药物的用法

3.2.3 雌激素类药物(estrogen) 这类药物能抑制骨转换，阻止骨丢失。包括雌激素和雌、孕激素补充疗法，能降低OP相关椎体、非椎体骨折风险。但是由于激素有较多的禁忌证，且可能导致一些不良后果，限制了激素的使用。总结各大指南后总结出激素的使用需要遵循以下原则[7-8，2]：(1)明确适应证。60岁以前围绝经和绝经后妇女，特别是绝经症状较严重患者，雌激素检测提示雌激素缺乏。(2)排除禁忌证。雌激素依赖性肿瘤(子宫内膜癌、乳腺癌)、子宫肌瘤、子宫内膜异位症、血栓性疾病、活动性肝病及结缔组织病、不明原因阴道出血为绝对禁忌证。严重高血压和糖尿病、乳腺恶性肿瘤家族史、乳腺增生、胆囊结石、癫痫及哮喘患者慎用。(3)在保证治疗利大于弊的基础上，选用天然雌激素制剂，应用最低有效剂量，尽量保证在绝经早期(<60岁)开始用，治疗目标质量分数为早期卵泡水平(40～60 pg/mL)，这样获益更大而风险更小。(4)一般采用口服给药，但对伴有高血压、高血脂、糖尿病及胃肠、肝胆、胰腺疾病者经皮给药，泌尿生殖道萎缩症状者经阴道给药。(5)用药时间不超过5年，治疗期间定期行妇科和乳房检查，是否继续用药应根据患者的特点每年进行利弊分析。

3.2.4 选择性雌激素受体调节剂(selective estrogen receptor modulators,SERMs) SERMs可以降低破骨细胞的活性，抑制骨转换指标至妇女绝经期前水平。大样本的RCT证实，雷洛昔芬能减少骨丢失，增加BMD，降低OP相关性骨折发病率，是预防和治疗绝经后OP的药物之一。该药仅用于绝经前后妇女，选择性作用于雌激素的受体，对女性生殖系统,如乳房和子宫内膜无不良作用。国外报告该药还能预防和治疗雌激素受体阳性浸润性乳腺恶性肿瘤[9]。该药可能会出现潮热症状且导致静脉血栓，故在使用该药期间应增加活动量，不能长期静坐，观察双下肢有无水肿。血栓倾向者者禁用，潮热多汗症状严重的妇女慎用。用法为雷洛昔芬60 mg，qd，可以在一天中的任何时候服用。

3.2.5 甲状旁腺激素(parathyroid hormone,PTH) 小剂量的重组人甲状旁腺激素[特立帕肽、rhPTH(1-34)]的作用机理与上述几个药物不同，该药主要是促进骨形成和骨重建，增加骨强度，从而减少骨折增加BMD。研究表明[10]：该药可以降低各种椎体和非椎体骨折的风险。该药主要适用于严重的OP患者，特别是使用抑制骨破坏药物(二膦酸盐、降钙素、雌激素、SERMs)无效或不耐受以上药物不良反应患者。禁忌证为妊娠及哺乳妇女、严重肾功能不全、甲状旁腺功能亢进、Paget’s病、高钙血症、碱性磷酸酶升高、骨恶性肿瘤或癌症伴骨转移患者。其用法为20 μg，每日1次，皮下注射，连续使用时间不超过2年，2年后序贯使用其他类型抗OP药物。

3.2.6 雷尼酸锶 雷尼酸锶( srontium ranelate) 可同时作用于破骨细胞和成骨细胞，具有抑制骨破坏、促进骨形成的双重作用。抗骨折试验SOTI[11]和TROPOS[12]显示：雷尼酸锶治疗3年后可以增加脊柱和髋部的BMD,降低椎体和非椎体骨折的发病率分别为41%和31%。该药主要作为治疗绝经后OP二膦酸盐的替选药，用法为2 g，每日1次，只可以水服用。由于与钙剂和富含钙的食物如牛奶或乳制品有相互作用，为保证疗效，应与钙剂隔开服用。其不良反应少而轻微，常见有头痛、恶心、腹泻和湿疹等，多不需要停药。

3.2.7 关于抗骨质疏松药物的联合治疗 抗骨质疏松药物应依据不同年龄、性别、疾病特点以及患者的经济承受能力合理搭配。一般来说，钙剂加维生素D是目前预防和治疗OP方案的基础用药；钙剂加维生素D加二膦酸盐可用于各种类型的OP，绝经后OP相关骨折患者首先推荐二膦酸盐, 其次为雷洛昔芬或其他抗骨质疏松药物；钙剂加维生素D加SERMs适用于伴有低骨量的绝经后OP患者；在上述联合应用中, 如患者疼痛明显可选用降钙素；对于严重OP或者其他药物治疗效果不佳的患者，可以试用PTH。

联合用药是追求更大疗效的一种选择，也是近年来各大指南关注的重点，加拿大骨质疏松防治指南[11]认为联合雷洛昔芬与二磷酸盐联用可以改善BMD，但是没有证据证实该治疗方案可以进一步减少患者腰椎和髋部骨折发生率。美国临床内分泌医师协会(American Association of Clinical Endocrinologists，AACE)绝经后OP防治指南[12]则认为不建议2种抗骨吸收药物联合治疗在降低骨折发生率方面具有叠加作用(如二膦酸盐加EPT或雷洛昔芬)，联合PTH同抗骨吸收药物，随着药物的不同对BMD的效果各异。中国骨质疏松症诊疗指南不建议相同作用机理的2种防治OP的药物联合应用[2]。序贯治疗是追求更大疗效的另一种选择，目前尚无明确的证据指出OP序贯治疗的禁忌证，多数学者认为在停止使用促进骨形成剂PTH后序贯使用二膦酸盐、雷洛昔芬或锶盐可以防止因停用PTH后的骨丢失，可能成为未来治疗严重绝经后OP的重要选择。

3.2.8 用药期间的监测指标 治疗过程中应每6～12个月监测疗效，并推荐观察中轴骨骨密度的最小有意义的变化值(least significant change,LSC)作为疗效监测的首选方法。此外，骨转换生化标志物LSC也作为次要的推荐用以监测疗效，但是要考虑到骨转换生化标志物可能存在变异、不同测量方法间的结果、不同采血时间等因素。

3.2.9 特殊人群用药

3.2.9.1 糖皮质激素导致的骨质疏松 糖皮质激素导致的骨质疏松症(glucocorticoid-induced osteoporosis，GIOP) 是最常见的继发性OP之一，长期使用糖皮质激素患者(3个月以上)可导致OP相关骨折的发生率大约30%～50%，尤其是年龄>40岁以及使用剂量较大的患者。加拿大的骨质疏松指南[7]指出：50岁以上长期接受糖皮质激素治疗的人群(泼尼松≥7.5 mg/d，持续使用3个月以上),二膦酸盐(阿仑膦酸钠、利塞膦酸钠和唑来膦酸钠)应该早期应用，且至少持续维持整个糖皮质激素治疗期间(推荐强度：A级)，具有骨折高风险的人群推荐使用PTH(推荐强度：A级)。美国风湿病学会(American College of Rheumatology，ACR)关于GIOP的防治指南[13]则基于糖皮质激素使用的剂量和FRAX工具骨折的风险对绝经后妇女和50岁以上男性给予了不同的推荐，见表4。需要指出的是，2个指南都把二膦酸盐作为GIOP的一线治疗，不推荐对GIOP患者使用雌激素或SERMs。

表4 美国风湿病学会(ACR)关于50岁以上男性和绝经后妇女GIOP治疗方案的推荐

注：ALN为阿仑膦酸钠，RIS为利塞膦酸钠，ZOL为唑来磷酸钠，teriparatide为特立帕肽

3.2.9.2 男性骨质疏松 常用抗骨质疏松药物包括钙剂、维生素D、降钙素、PTH、雷尼酸锶等对男性OP均有效。钙剂加维生素D依然是治疗男性OP的骨健康补充剂。存在性腺功能减退症而没有睾酮治疗禁忌证的男性OP患者，多项研究已经证实睾酮替代治疗可以增加性腺功能减退患者的BMD[14]，因此该类男性患者可以试用该治疗，治疗过程注意需要密切观察该药的风险如心血管并发症、红细胞增多症、残余尿量增多、加速前列腺恶性肿瘤的发展等。二膦酸盐作为一线药物可作为首选用于需要使用抗骨质疏松药物的男性OP，FDA批准应用于男性OP的二膦酸盐有阿仑膦酸钠、利塞膦酸钠和唑来膦酸钠。PTH 适用于二膦酸盐治疗效果欠佳或者不能耐受的严重OP患者。此外，基于RANK/RANKL系统的骨保护素及单抗Denosumab作为新型抗骨吸收药可能将来会在男性OP治疗中居重要地位。

[1]GULLBERG B, JOHNELL O, KANIS J A. World-wide projections for hip fracture[J]. Osteoporos Int, 1997, 7(5): 407-413.

[2]中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会．原发性骨质疏松症诊治指南(2011年)[J]．中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志，2011，4(1)：2-17．

[3]SAMBROOK P, COOPER C. Osteoporosis[J]. Lancet, 2006, 367(9527): 2010-2018.

[4]BLACK D M, THOMPSON D E, BAUER D C, et al. Fracture risk reduction with alendronate in women with osteoporosis: the Fracture Intervention Trial. FIT Research Group[J]. J Clin Endocrinol Metab, 2000, 85(11): 4118-4124.

[5]SCHWARTZ A V, BAUER D C, CUMMINGS S R, et al. Efficacy of continued alendronate for fractures in women with and without prevalent vertebral fracture: the FLEX trial[J]. J Bone Miner Res, 2010, 25(5): 976-982.

[6]CRANNEY A, TUGWELL P, ZYTARUK N, et al. Meta-Analysis of calcitonin for the treatment of postmenopausal osteoporosis[J]. Endocrine Rev, 2002, 23(4): 540-551.

[7]PAPAIOANNOU A, MORIN S, CHEUNG A M, et al. 2010 clinical practice guidelines for the diagnosis and management of osteoporosis in Canada: summary[J]. CMAJ, 2010, 182(17): 1864-1873.

[8]WATTS N B, BILEZIKIAN J P, CAMACHO P M, et al. American association of clinical endocrinologists medical guidelines for clinical practice for the diagnosis and treatment of postmenopausal osteoporosis[J]. Endocr Pract, 2011, 16(Suppl 3): 1-37.

[9]CUMMINGS S R, ECKERT S, KRUEGER K A, et al. The effect of raloxifene on risk of breast cancer in postmenopausal women - Results from the MORE randomized trial[J]. JAMA, 1999, 281(23): 2189-2197.

[10]DEMPSTER D W, COSMAN F, KURLAND E S, et al. Effects of daily treatment with parathyroid hormone on bone microarchitecture and turnover in patients with osteoporosis: a paired biopsy study[J]. J Bone Miner Res, 2001, 16(10): 1846-1853.

[11]MEUNIER P J,ROUX C,SEEMAN E, et al.The effects of stront iumranelate on the risk of vertebral fracture in women with postmenopausal osteoporosis[J].N Engl J Med, 2004,350:459-468 .

[12]REGINSTER J Y,SEEMAN E,De VERNEJOUL M C,et al.Stront iumranelate reduces the risk of nonvertebral fractures in postmenopausal women with osteoporosis :TROPOS Study[J].Clin Endocrinol Metab，2005,10:1774-1796 .

[13]GROSSMAN J M, GORDON R, RANGANATH V K, et al. American college of rheumatology 2010 recommendations for the prevention and treatment of Glucocorticoid-Induced osteoporosis[J]. Arthritis Care Res (Hoboken), 2010, 62(11): 1515-1526.

[14]AMORY J K, WATTS N B, EASLEY K A, et al. Exogenous testosterone or testosterone with finasteride increases bone mineral density in older men with low serum testosterone[J]. J Clin Endocrinol Metab, 2004, 89(2): 503-510.

《现代临床医学》编辑部声明

为了加强科技成果的推广与应用，提升《现代临床医学》期刊所刊载论文的影响力，增强作者在业界的学术地位，本刊已许可中国学术期刊(光盘版)电子杂志社在优先数字出版和中国知网及其系列数据库产品中、万方数据在中国数字化期刊群及其系列数据库产品中、维普资讯在维普网中以数字化方式复制、汇编、发行、信息网络传播本刊所刊载的论文之全文，本刊特此声明。

对于作者向本刊提交文章发表的行为，本刊将视为作者已知晓本声明的内容并同意本编辑部的上述声明。本刊所支付的稿酬已包含以上版权使用费用。作者对已发表或待发表论文加入上述数据库有异议者，请直接与本刊编辑部联系。

董碧蓉，birongdong@163.com

R681

A

10.11851/j.issn.1673-1557.2015.06.022

http://www.cnki.net/kcms/detail/51.1688.R.20151113.1337.028.html

2015-04-16)