急性脑梗死后应激性高血糖的研究进展

徐 艳，唐兴江

(泸州医学院附属医院神经内科，四川 泸州 646000)



·综 述·

急性脑梗死后应激性高血糖的研究进展

徐 艳，唐兴江

(泸州医学院附属医院神经内科，四川 泸州 646000)

糖尿病高血糖为导致脑梗死的独立危险因素，同时非糖尿病患者急性脑梗死后可能出现应激性血糖升高，发生率高，对脑梗死的预后有重要影响。本文就急性脑梗死后出现的应激性高血糖的概念、发病机理、高血糖对脑梗死预后的影响以及防治措施加以综述。

急性脑梗死;；应激性高血糖；发病机理；防治措施

糖尿病高血糖为导致脑梗死的独立危险因素，同时非糖尿病患者急性脑梗死后可能出现应激性血糖升高，发生率可达36%以上[1-2]，对脑梗死的预后有重要影响。本文就急性脑梗死后出现的应激性高血糖的概念、发病机理、高血糖对脑梗死预后的影响以及防治措施加以综述。

1 脑梗死后应激性高血糖的概念和梗死分型特点

应激性高血糖是指既往无糖尿病病史，机体受应激作用后引起的血糖升高。目前对应激性高血糖的血糖水平没有明确的标准，有学者认为至少两次测得空腹血糖(至少8 h内无任何热量摄入)≥6.9 mmol/L，随机血糖(1 d内任意时间，无论上一次进餐时间及食物摄入量)≥11.1 mmol/L，即可认为是应激性高血糖[3]。现普遍认为空腹血糖标准为≥7.0 mmol/L，2次空腹血糖在6.1～<7.0 mmol/L时为空腹血糖受损(impaired fasting glucose，IFG)，随机血糖在7.8～<11.1 mmol/L时为糖耐量异常(impaired glucose tolerance，IGT)。脑梗死后出现血糖升高有很多原因，可能为既往患有糖尿病或糖耐量减低，脑梗死发生前未明确诊断，也可能为非糖尿病患者脑梗死后引起的应激性血糖升高。国外学者对脑卒中患者3个月的糖胰岛素卒中试验(GIsT)队列研究发现，在既往未明确糖尿病诊断的患者中，21%患有糖尿病，37%存在IGT，仅42%患者脑卒中前血糖正常[4]。为明确是否是脑卒中后应激性高血糖，临床上可行糖化血红蛋白检测及患者病史加以区别[5]。脑卒中后应激性高血糖者糖化血红蛋白值正常，糖化血红蛋白的值越低发生卒中后应激性高血糖的风险就越低，糖尿病患者及糖耐量异常者糖化血红蛋白值升高。脑梗死后应激性高血糖者随着病情稳定及时间推移(2周左右)血糖可逐渐恢复到正常水平[6]。曾侠林等[7]对脑梗死后应激性高血糖及梗死分型的研究发现脑梗死类型与脑梗死后应激性高血糖有关：完全前循环梗死组高血糖发生率最高(58.2%)，其次为腔隙性脑梗死组(24.5%)和后循环梗死组(22.5%)，部分前循环梗死患者高血糖发生率最低(17.3%)。闫西茹等[8]对应激性高血糖对急性脑梗死患者临床预后的影响分析研究结果提示：脑梗死后应激性高血糖组入院时神经功能缺损评分较正常血糖组高，且高血糖组以大病灶脑梗死占多数(86.7%)，正常血糖组占48.3%。但尹媚[6]对脑梗死合并糖尿病组及合并应激性高血糖组发生脑梗死类型头颅CT检查统计结果是2组无显著性差异。

2 脑梗死后应激性高血糖的发病机理

脑梗死后出现应激性高血糖的发病机理有很多可能性，目前比较认可的机理有：(1)脑梗死后脑组织缺血缺氧，下丘脑调节功能受损，激活下丘脑-垂体-肾上腺轴，引起皮质醇、去甲肾上腺素等儿茶酚胺物质生成增多，糖代谢紊乱，血糖非特异性升高，这是脑梗死后应激性高血糖发生的最主要原因。巩林静等[9]对脑梗死急性期皮质醇的研究显示：应激性高血糖组第1天、第10天血皮质醇的含量比糖尿病组及正常血糖组的皮质醇均增高，其机理可能是脑梗死后脑水肿引起侧脑室受压、脑组织移位，使下丘脑受刺激，从而引起皮质醇分泌增加。动态监测血糖水平，脑梗死后空腹血糖明显升高，随着脑梗死病情的好转，血糖水平也逐渐降至正常，支持脑梗死后血糖升高与急性应激具有相关性。(2)在脑梗死期间，机体处于应激状态，胰岛素生物学效应减低，机体对胰岛素敏感性降低，胰岛素相对不足，刺激机体胰岛素代偿性分泌增加，同时胰岛素受体数量减少或胰岛素受体结构功能改变，诱导胰岛素抵抗，血糖不能被机体较好地利用，从而升高血糖[10]。(3)脑梗死后患者脑水肿可刺激下丘脑及垂体对生长激素等升血糖激素的分泌增加，生长激素可以拮抗胰岛素的降血糖作用，抑制外周组织对葡萄糖的摄取和利用，促进脂肪分解和糖异生，升高血糖[11]。(4)急性脑血管病时脑干缺血坏死，导致脑干的糖调节中枢可能受到影响，导致糖代谢失衡，也可进一步影响下丘脑激素的分泌，引起血糖升高[12]。(5)应激状态下细胞因子如肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白介素-6(IL-6)、白介素-1(IL-1)、一氧化氮(NO)等的大量释放，可对细胞造成损害，可使儿茶酚胺、 胰高血糖素等升血糖激素分泌增加，并介导胰岛素抵抗，导致血糖升高[13]。(6)杜亚芦等[14]对脑梗死患者急性期发生高血糖的危险因素分析的多因素Logistic回归分析结果显示：收缩压及血中白细胞计数是脑梗死应激性高血糖的独立危险因素，血白细胞计数增高是机体在应激状态下炎性反应的结果。

3 高血糖对脑梗死的影响

在高血糖对脑梗死的影响中，有研究显示，血糖中度升高可减少腔隙性脑梗死的梗死面积，有利于腔隙性梗死的神经功能恢复，但对于非腔隙性脑梗死患者因血糖水平逐渐升高可降低其有利因素，脑梗死的严重程度、梗死面积的大小、预后情况与血糖水平呈正相关[15]。(1)急性期脑梗死患者，机体空腹血糖显著升高，葡萄糖进入神经细胞内，激活醛糖还原酶，造成神经纤维轴索和神经细胞内渗透压发生改变，Na+-K+-ATP酶活性下降，水钠潴留，引起细胞水肿坏死，导致神经细胞的进一步不可逆损伤[16]。(2)同时血糖升高可促进血管基底膜的非酶促糖基化反应的发生，机体糖基化终末产物堆积，增加细胞内 NADPH+/NADP+的比例，NADP+可促使前列腺素G2转化为前列腺素H2，并引起大量氧自由基生成，加重脑细胞损伤[17-18]。(3)脑梗死患者多合并有脂质代谢紊乱，低密度脂蛋白增加，高血脂可引起内皮细胞的损伤，加重炎性反应及应激反应。高血糖状态下，可引起低密度脂蛋白氧化，糖化的低密度脂蛋白被巨噬细胞吞噬后转化成泡沫细胞，在血管壁内附着，加速动脉粥样硬化，加速脑血管病并发症形成，影响预后。(4)脑梗死后脑组织缺血缺氧，在高血糖状态下葡萄糖发生无氧酵解，乳酸生成增多，细胞内乳酸堆积，血管通透性增加，血脑屏障被破坏，增加自由基生成，致缺血再灌注损伤，加速缺血半暗带脑组织的死亡，扩大梗死面积，导致神经功能缺损。有研究表明[19]，脑梗死患者在入院后4周进行神经功能缺损评定，血糖升高组的神经功能基本痊愈率明显低于血糖正常组，进一步证实非糖尿病的急性脑梗死患者的血糖升高水平与脑梗死病灶大小和神经系统功能缺失程度成正比。(5)高血糖可引起血液黏滞度明显升高，微小血管发生弥散性损害，减少舒血管因子NO的生成，引起血管痉挛收缩，影响脑梗死区域内血液循环，血液黏滞度增高使梗死区侧支循环血流缓慢，加重脑缺血损伤，导致梗死面积增大[20]，脑梗死后应激性血糖升高幅度越大，脑梗死程度越严重，预后越差[21]。(6)兴奋性氨基酸介导的毒性作用是高血糖加重神经元损伤的另一途径。对大鼠脑缺血后高血糖实验研究中，可发现细胞外兴奋性氨基酸明显升高，兴奋性氨基酸主要是谷氨酸堆积，可以活化突触后谷氨酸受体，特别是 N-甲基-D-天(门)冬氨酸受体，使细胞内Ca2+超载，线粒体被破坏或肿胀，最终导致细胞死亡。(7)高血糖可破坏血管内皮细胞，引起血小板聚集，激活纤溶系统，增加脑梗死溶栓后出血转化。马艳霞等[22]对脑梗死后应激性高血糖研究显示：应激性高血糖组入院后神经功能损伤较严重，溶栓后24 h的NIHSS评分、90 d 的MRS评分均高于正常血糖组，出血转化率大于正常血糖组。(8)脑梗死患者长期卧床，高血糖可直接损害补体功能，降低粒细胞黏附、趋化、吞噬作用和细胞杀伤能力，从而降低机体的免疫防御能力，导致脑梗死患者感染的发生率增加和器官功能发生障碍，而感染及器官功能不全又可加重应激性高血糖，二者之间形成恶性循环，可进一步加重病情，影响脑梗死患者的预后。

4 脑梗死后应激性高血糖的防治措施

对脑卒中急性期血糖变化及其与预后的关系的研究表明,入院随机血糖≥8 mmol/L是影响脑卒中预后的独立因素[23]。目前对脑梗死后高血糖的干预标准，尚无统一定论。美国心脏协会及卒中协会指出卒中后24 h内血糖持续升高(>7.8 mmol/L)者预后差，应对卒中患者严格控制血糖[24]；美国糖尿病学会2008年版指南认为对于重症患者应该进行胰岛素治疗使血糖<7.0 mmol/L，并且尽量接近 6.1 mmol/L；欧洲卒中组织建议血糖>10 mmol/L 时，需进行胰岛素干预降糖治疗[25]；中国脑卒中防治指南推荐急性卒中患者血糖应控制在8.3 mmol/L 以下。结合相关研究结果及指南意见，脑梗死后血糖控制在6.1～10.0 mmol/L之间是相对安全的，在这个范围中可减轻其对脑组织损伤，避免低血糖的发生，又不致于减低血糖而使缺血脑组织的能量代谢发生障碍，从而可以改善预后，争取神经功能的早期康复，降低致残率及病死率。2009年美国内分泌学会及美国糖尿病学会就血糖管理问题发布了联合声明，对血糖水平>10.0 mmol/L的危重患者应早期积极使用静脉胰岛素降糖治疗，同欧洲卒中组织的降糖意见一致。因此，当随机血糖>10.0 mmol/L时需进行降糖治疗，将血糖控制在6.1～10.0 mmol/L之间。谢琰臣[26]认为早期胰岛素治疗可以通过调节血糖、上调细胞外抑制性神经介质r-氨基丁酸水平、降低NO的神经毒性、减轻Ca2+超载、清除自由基等方面起到调节血糖及神经保护作用。同时胰岛素有抗炎、抑制血小板聚集、扩血管、抑制蛋白质分解、刺激必需氨基酸的合成等作用，可以减轻应激作用对机体的不利影响、改善脑梗死的预后、预防脑梗死的再发。对于脑梗死后应激性高血糖患者，在治疗脑梗死的同时，早期积极地使用胰岛素降糖治疗是一个重要且关键的治疗手段，同时避免使用糖水及糖皮质激素等升血糖药物。因应激性高血糖可以通过加重脑组织内乳酸堆积，增加自由基形成和兴奋性氨基酸的产生等多种途径加重缺血性脑损伤。我们可以通过干预这些不利因素来减轻脑组织的损伤，早期应用抗自由基药物如依达拉奉、抑制兴奋性氨基酸产生的药物、胰岛素降糖、抗血小板聚集等药物加强治疗，改善脑梗死预后。

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徐艳,501914485@qq.com

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10.11851/j.issn.1673-1557.2015.06.001

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2015-04-27)