单纯疱疹病毒性脑炎致记忆障碍的研究进展

秦丽霞，罗 华

(泸州医学院附属医院神经内科，四川 泸州 646000)



单纯疱疹病毒性脑炎致记忆障碍的研究进展

秦丽霞，罗 华

(泸州医学院附属医院神经内科，四川 泸州 646000)

单纯疱疹病毒性脑炎可造成患者记忆障碍，严重影响患者的学习、工作和生活。当前对单纯疱疹病毒性脑炎和记忆障碍的研究报道逐渐深入。本文从单纯疱疹病毒性脑炎患者记忆损害的发病机理、损害特点、记忆评估及事件相关电位做一综述。

单纯疱疹病毒性脑炎；记忆障碍；事件相关电位

单纯疱疹病毒性脑炎(herpes simplex virus encephalitis，HSE)是由单纯疱疹病毒引起的急性中枢神经系统病毒感染性疾病，病死率高，存活者致残率亦高(约50%)[1]。该病国外发病率为0.1/10万至0.4/10万[2]，其中75%的HSE患者存在不同程度的认知功能障碍[3]，记忆损害尤其突出[4]。记忆是指获得的信息在脑内的储存和提取的过程，是识记、保持、再现、认知4个过程的总和。识记是信息和经验的储存，再现指信息和经验的再激活，认知指现实刺激与信息的联系过程。记忆可分为瞬时记忆、短时记忆和长时记忆。其中，短时记忆主要指工作记忆， 是对信息进行暂时加工和贮存，容量有限的记忆系统；长时记忆是指信息在脑内储存时间超过1 min以上的记忆。长时记忆可分为2大类：(1)陈述性记忆。即外显记忆，指可有意识地获取或回忆的记忆，是人对事实性资料的记忆，包括情景记忆和语义记忆。情景记忆指对时间地点及具体情景联系的事件的识记、保持和再现，具有时间、背景环境的特异性。语义记忆指与知识相联系的较抽象的记忆。(2)非陈述性记忆。指不能被有意识的回忆的习得性反应[5]，是无法用言语表达的记忆。记忆障碍可发生在识记、保持、再现、认知过程中的任意一个环节，通常临床上指代的记忆障碍(dysmnesia)为情景记忆障碍，即对经历的情景进行回忆或学习新信息困难，而其他认知功能不受影响。记忆障碍主要为以下2类：(1)顺行性遗忘症。获取新的情景记忆的能力受损，多表现为回忆与再认同时受损。(2)逆行性遗忘症。是对正常脑功能发生障碍之前的记忆回忆受损，表现为远期记忆障碍。国内外对于HSE患者记忆障碍的研究逐渐深入，本文就其发生机理、损害表现及事件相关电位(event-related potentials)研究进展进行综述。

1 HSE患者记忆障碍发生的机理

单纯疱疹病毒性脑炎又称为急性坏死性脑炎或出血性脑炎。使成人致病的单纯疱疹病毒(herpes simplex virus)主要为单纯疱疹病毒1型(HSV-1)与单纯疱疹病毒2型(HSV-2)，其中HSV-1引起单纯疱疹病毒型脑炎。HSE患者记忆障碍发生的可能机理：(1)HSV-1感染使额颞叶、海马皮质严重损害，导致记忆部位触超微结构及神经介质改变，使得胆碱能通路受损，影响神经传导；(2)病毒发挥神经毒性作用介导神经元细胞溶解凋亡、胶质细胞激活，致脑组织急性局灶性出血、水肿、炎性坏死，继发颅内高压，进一步加重脑组织缺血缺氧，影响神经介质水平和神经传导功能，影响脑活动和记忆的完整性，致使记忆水平下降；(3)钙超载加重炎性反应，激活星形胶质细胞导致恶性循环，促进神经元损伤；(4)HSV感染后长期潜伏在神经节内，引起脑微小血管长期慢性炎性免疫反应，从而导致血管性痴呆。一项北曼哈顿研究提示脑血管慢性炎性免疫反应、病毒的神经毒性作用等均是记忆水平下降的重要原因[6]。另有实验发现小鼠感染HSV-1后普遍出现学习记忆能力减退，HSE小鼠海马组织中CDK5及其激活因子表达均增加，提示它们有可能参与了HSE小鼠记忆障碍的发生[7]。

2 记忆定位及HSE患者记忆障碍表现

额叶与颞叶及丘脑的前部和背内侧共同构成记忆系统。目前认为左前额叶主要参与情景记忆的编码和语义记忆的无意识提取，右前额叶与情景记忆的有意识提取有关。在记忆过程中，额叶皮质参与选择信息并编码加工，并向内侧颞叶系统输入信息，由内侧颞叶系统对信息进行整合，形成持久记忆。额叶皮质或内侧颞叶系统受损均可导致情景记忆障碍，但内侧颞叶系统损害时额叶对信息实时加工不受影响，而额叶受损则表现为情景记忆障碍以及其他认知功能障碍，Caparros-Lefebvre等[8]研究证实HSE认知功能障碍与额颞叶和边缘系统损伤的部位及严重程度有关。

颞叶参与情景记忆及语义记忆加工过程。颞叶内侧参与情景记忆编码、存储和提取信息的过程，颞叶损害可导致严重情景记忆障碍。HSE患者颞叶皮质损害，神经元凋亡，神经介质传导异常，导致记忆编码、储存和提取环节中断，可出现情景及语义障碍，而神经元异常放电引起反复痫性发作致颞叶癫痫。Char-lotte[9]研究发现颞叶癫痫患者存在显著情景记忆障碍。一项关于颞叶癫痫患者记忆相关性研究，通过听觉词汇测试发现颞叶癫痫患者得分明显低于正常组，提示存在严重情景记忆损害，另外患者词汇流畅性测试得分明显低于正常，提示存在语义记忆障碍，推断其机理可能为颞叶皮质损害影响语义记忆的储存和提取，海马损害影响语义记忆过程中刺激的传递[10]。目前认为左颞叶与语言记忆有关，右颞叶对非词语材料的记忆功能具有特异性[11]。有研究认为情景记忆及语义记忆均依赖海马系统，双侧海马损害引起全脑逆行性遗忘，出现情景记忆严重损害[12]。一项关于颞叶海马与记忆的相关性研究发现左侧前颞叶切除患者对物体命名回忆损害，右侧前颞叶切除患者命名回忆不受影响，而这2组患者再认记忆都没有损害，表明海马可能没有参与再认记忆[13]。陆芳等[14]研究发现，短期记忆受损的HSE患者，两侧海马萎缩程度与记忆障碍在第3个月时关系密切，第6个月时无明显相关性，提示海马参与短期记忆，海马损害导致短期记忆受损，而通过多重记忆系统及大脑代偿作用使得记忆改善。

边缘间脑结构(丘脑、扣带回)与长时记忆有关。左丘脑损害引起词语性材料的记忆损害，同时有视觉记忆障碍，右丘脑损害则与非词语性材料特异性记忆损害相关，主要引起视觉记忆障碍。Geffen等[15]临床研究发现HSE患者存在情景记忆障碍，而逆行性遗忘比顺行性遗忘更严重，并提示与额颞叶、扣带回等边缘系统损害有关。另外，最近发现小脑和基底神经节在非陈述性记忆中起重要的作用[16]。

3 HSE患者的记忆功能损害评价

HSE患者记忆功能损害的评价方法包括神经心理量表、影像学以及神经电生理检查。记忆评估临床上主要为对情景记忆的评估，反映记忆的编码、储存及提取过程。临床常用中国临床记忆量表，将测验换算得出记忆商(简称MQ)，衡量被测验者的记忆水平有较好的信度和效度，MQ已广泛应用于病毒性脑炎患儿记忆商数的测定[17]。而韦氏记忆量表(wechsler memory scale，WMS)与记忆评估相关性好，长谷川痴呆量表(hastgawa dementia scale,HDS)敏感性和特异性较高，能测定记忆力的衰退或增进情况，临床广泛用于HSE患者记忆评估。磁共振(MRI)变化对HSE诊断有重要价值，HSE患者MRI表现为额叶、顶叶、双侧颞脑岛及海马受累最多见，多发的局限或大片异常信号，内可伴出血，一般T1WI呈稍低信号，T2WI、FLAIR高信号，占位效应不明显，病灶呈无明显强化，增强MRI可提高HSE早期诊断准确率。Engvig等[18]对记忆损害的患者行MRI扫描后改善患者的言语记忆，结果表明训练后海马体积增加和记忆提高之间有明显的相关性。Mungas发现海马体积甚至是决定轻度认知功能障碍患者记忆力下降的最重要的因素，目前海马动态萎缩与记忆力变化二者相关性仍需进一步研究[19]。脑磁图(magnetoencephalography，MEG)通过测量大脑皮质锥状细胞树突产生的突触后电位所产生的磁场来测定脑电活动，Tendolkar等[20]用MEG发现来自浅部和深部脑组织的记忆活动可被MEG监控，提示MEG对记忆损害的评价有一定价值。赵琦等[21]发现脑电图(electroencephalogram，EEG)动态变化与HSE患者病情严重程度呈正相关，病情越重，痫性放电的发生率亦较高，EEG异常率和异常程度越显著。

4 HSE患者记忆障碍与事件相关电位

事件相关电位(event related potential，ERP)是被检者对有信息意义的刺激信号认知加工时记录到的脑诱发电位，其中内源成分P300，出现于刺激后300 ms左右。目前认为P300潜伏期反映了对刺激进行识别、编码的过程，与刺激评估有关，P300波幅代表用来处理刺激和任务信息的贮存记忆的激活，反映处理激活的程度。早在1987年，Meador等已发现记忆障碍患者对音调刺激可引出P300，但其潜伏期延长，波幅下降，证实P300可用于检测记忆障碍。HSE患者由于HSV-1感染颞叶中下部及额叶基底部，造成脑水肿，脑细胞坏死而发生一系列临床症状，因而有其病理基础。临床研究中对HSE恢复期患者进行P300记录，发现P300潜伏期延长，波幅下降[22]，为P300用于HSE患者记忆障碍评估提供良好依据。

5 HSE的治疗及其对记忆功能的影响

目前治疗HSE首选方案为静脉滴注阿昔洛韦，治疗疗程为14～21 d。张玲等[23]研究发现阿昔洛韦可能降低HSV-1脑炎小鼠血清NO、IL-1β水平，减轻神经细胞的炎症反应及神经毒性作用，保护神经细胞。阿昔洛韦治疗无效可能为病毒对其耐药所致。李希芝等[24]曾报道阿昔洛韦治疗无效的HSE患者改用更昔洛韦，经治疗后病情好转。有研究认为新型抗病毒药物如细胞CDK抑制剂可减弱HSE小鼠脑组织的免疫病理损伤，保护神经细胞，改善其预后。王薇等[25]通过动物及临床实验发现神经生长因子能够促进大鼠脑内神经干细胞增殖，对小儿病毒性脑炎具有较好的临床疗效，与可能诱导神经纤维定向生长、刺激胞体和树突的发育有关。高压氧治疗可使HSE患者脑功能改善，记忆力和智力状况均有显著提高，缩短病程，减少后遗症。研究发现茴拉西坦等药物早期干预能明显促进记忆过程，改善HSE患者记忆水平。

6 展 望

研究发现，HSE患者常出现记忆障碍，HSV-1感染引起不同部位损害导致的记忆障碍类型不同，其机理主要为神经元损伤、记忆环路中断等引起，具体机理尚不明，仍需要进一步探寻研究；记忆障碍可通过神经心理量表、磁共振及P300等评估；早期诊断并及时抗病毒治疗有利于病情恢复和显著改善HSE患者记忆水平。

[1]WHITLEY RJ, GNANN JW. Viral encephalitis: familiar infections and emerging pathogens[J]. Lancet, 2002, 359(935): 507-513.

[2]SOLOMON T, HART IJ, BEECHING NJ. Viral encephalitis: a clinician’s guide[J]. Pract Neurol, 2007, 7(5): 288-305.

[3]HOKKANEN L, LAUNES J. Neuropsychological sequelae of acute-onset sporadic viral encephalitis[J]. Neuropsychol Rehabil, 2007, 17(4/5): 450-477.

[4]HOKKANEN L, POUTIAINEN E, VALANNE L, et al. Cognitive impairment after acute encephalitis: comparison of herpes simplex and other aetiologies[J]. J Neurol Neurosurg Psychiatry, 1996, 61(5): 478-484.

[5]周卫东．认知神经病学[M]．北京：军事医学科学出版社，2013：17-18．

[6]KATAN M, M00N YP, PAIK MC, et al. Infectious burden and cognitive function the Northern Manhattan study[J]. Neurology,2013, 80(13): 1209-1215.

[7]赵春梅，刘强，惠晶，等．HSV-1感染后认知功能障碍小鼠海马组织细胞周期素依赖性蛋白激酶5mRNA的表达[J]．中国医科大学学报，2012，41(3)：208-210, 219．

[8]CAPARROS-LEFEBVRE D, GIRARD-BUTTAZ I, REBOUL S, et al. Cognitive and psychiatric impairment in herpes simplex virus encephalitis suggest involvement of the amygdalo-frontal pathways[J]. J Neurol, 1996, 243(3): 248-256.

[9]DUPONT S, MOORTELE PF, SAMSON S, et al. Episodic memory in left temporal lobe epilepsy:a functional MRI study[J]. Brain, 2000, 123(Pt 8): 1722-1732.

[10]董乐丹，徐惠琴，郑荣远，等．颞叶癫痫情景记忆损害的研究[J]．温州医学院学报，2012，42(4)：313-316．

[11]王新德，汤慈美．神经病学-神经心理学[M]．北京：人民军医出版社，2001：256．

[12]HOWARD CE, ANDRES P, BROKS P, et al. Memory, metamemory and their dissociation in temporal lobe epilepsy[J]. Neuropsychologia, 2010, 48(4): 921-932.

[13]成艳阳．颞叶和海马对记忆影响的初步研究[Z]. 长沙，2009．

[14]陆芳，朱希，郑金瓯．拟诊单纯疱疹病毒性脑炎患者海马萎缩与记忆障碍的研究[J]．中国神经精神疾病杂志，2012，38(12)：751-756．

[15]GEFFEN G, ISLES R, PREECE M, et al. Memory systems involved in professional skiUs:a case of dense amnesia due to herpes simplex viral encephalitis[J]. Neuropsychol Rehabil, 2008, 18(1): 89-108.

[16]ALBRIGHT TD, KANDEL ER, POSNER MI. Cognitive neuroscience[J]. Current Opinion Neurobiology, 2000, 10: 612-624.

[17]彭争荣，肖平田．高压氧对病毒性脑炎患者智力和记忆的影响[J]．中华物理医学与康复杂志，2007，29(6)：413-415．

[18]ENGVIG A, FJELL AM, WESTLYE LT, et al. Hippocampal subfield volumes correlate with memory training benefit in subjective memory impairment[J]. Neuroimage, 2012, 61(1): 188-194.

[19]DEN HEIJER T, VAN DER LIJN F, KOUDSTAAL PJ, et al. A 10-year follow-up of hippocampal volume on magnetic resonance imaging in early dementia and cognitive decline[J]. Brain, 2010, 133(Pt 4): 1163-1172.

[20]TENDOLKAR I, RUGG M, FELL J, et al. A magnetoencephalographic study of brain activity related to recognition memory in healthy young human subjects[J]. Neurosci Lett, 2000, 280(1): 69-72.

[21]赵琦，陆晖．单纯疱疹病毒性脑炎的研究进展[J]．实用心脑肺血管病杂志，2011，19(6)：1057-1058．

[22]郭斌，王爱芹，郭丽华，等．单纯疱疹病毒性脑炎的脑电图、P300和临床[J]．现代电生理学杂志，1998，6(2)：57-59．

[23]张玲，唐久来，吴德，等．阿昔洛韦治疗单纯疱疹病毒Ⅰ型脑炎小鼠血清一氧化氮、白细胞介素-1β水平变化及病理学观察[J]．实用儿科临床杂志，2007，22(6)：447-448, 469．

[24]李希芝，李剑．阿昔洛韦治疗无效的单纯疱疹病毒性脑炎1例[J]．实用医学杂志，2008，24(3)：344．

[25]王薇，文程，陈英才，等．神经生长因子对EAE大鼠脑神经干细胞增殖以及对小儿病毒性脑炎的影响研究[J]．中国妇幼保健，2014，29(17)：2794-2797．

秦丽霞，422591913@qq.com

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A

10.11851/j.issn.1673-1557.2015.06.004

http://www.cnki.net/kcms/detail/51.1688.R.20151113.1337.038.html

2015-03-27)