冷冻治疗在前列腺癌中的应用

陈祎颿，丁 杰，钱苏波，徐 丁，梁军号，齐 隽（1.上海交通大学医学院，上海 0 0 0 5；.上海交通大学医学院附属新华医院泌尿外科，上海 0 0 0 9 ）

·综 述·

冷冻治疗在前列腺癌中的应用

陈祎颿1，2，丁 杰2，钱苏波2，徐 丁2，梁军号2，齐 隽2
（1.上海交通大学医学院，上海 2 0 0 0 2 5；2.上海交通大学医学院附属新华医院泌尿外科，上海 2 0 0 0 9 2）

冷冻治疗作为一种微创治疗手段，相比于开放性手术有着创伤小、并发症发生率低的特点。近年来，随着冷冻治疗技术的提升以及设备的改进，其适应证越来越广，目前已广泛应用于各种肿瘤的微创治疗。尤其在前列腺癌的治疗方面，目前在国内外已经得到了广泛的应用。作者对国内外相关文献进行分析，对冷冻治疗的发展及其在前列腺癌治疗方面的应用做一综述。

冷冻治疗；前列腺癌；微创治疗

前列腺癌是男性泌尿生殖系统最常见的恶性肿瘤之一［1-3］。对于前列腺癌的手术治疗包括传统前列腺癌根治术、高强度聚焦超声（h i g h-i n t e n s i t y f o c u s e d u l t r a s o u n d，H I F U）治疗、光动力治疗（p h o t o d y n a m i c t h e r a p y，P T）及前列腺冷冻治疗（c r y o-s u r g i c a l a b l at i o n o f t h e p r o s t a t e，C S A P）等多种形式［4］。根据2 0 1 3年美国泌尿外科协会发布的《前列腺癌冷冻治疗最佳实践声明》［5］，冷冻治疗已可作为治疗局限性前列腺的首选方式，同时也可应用于前列腺癌的补救性治疗。冷冻治疗具有极好的前景，在未来有很好的发展潜力。

1 冷冻治疗的发展及机制

冷冻治疗的概念最早于1 9世纪中叶被提出［6］，通过将盐与冰块混合来为某些肿瘤患者止痛。直到1 9 6 6年冷冻治疗技术被引入前列腺疾病的治疗，通过经尿道置入冷冻探针，对前列腺组织进行冷冻，然而因为引起严重的尿道损伤，当时并没有得到广泛应用［7］。1 9 7 4年，MAGA L L I等［8］尝试使用经会阴置入冷冻探针进行冷冻，这是第一代冷冻治疗方法，但是由于无法检测冷冻范围，仍然会引起尿道、直肠损伤等较多并发症。直到1 9世纪8 0年代末，ON I K等［9］通过在第一代冷冻治疗技术的基础上增加了实时的经直肠超声（t r a n s r e c t a l u l t r a s o u n d，T RU S）监测，使冷冻范围可视化，从而减少了对周围正常组织的冻伤，同时通过尿道的温盐水灌注有效减少了尿道的冻伤，大幅度减少了并发症的发生，这一进步使冷冻治疗技术得到了更广泛的应用和长足的发展。时至今日，冷冻治疗技术已比当年成熟许多并已广泛应用于临床，目前最常用的是氩氦刀冷冻系统。

冷冻治疗主要通过以下途径对肿瘤组织进行杀伤：

1.1 直接杀伤细胞 冷冻使细胞内外液迅速形成冰晶，使细胞内外液浓度发生改变，破坏细胞内的酶和蛋白质，在复温时使冰晶溶解，引起细胞破裂，死亡，从而达到杀伤肿瘤组织目的［1 0］。

1.2 血管损伤 冷冻对血管内皮细胞的损伤会引起局部微循环的血小板聚集，从而导致组织的缺血，在冷冻的数小时后，局部组织发生缺血再灌注损伤，从而导致肿瘤组织的坏死［1 1］。

1.3 细胞凋亡 部分研究表明，对于冷冻直接杀伤未杀死的细胞，其在-1 0～6℃的低温环境下持续5 m i n，即可引起自发性的凋亡，而与冰球杀伤无关［1 2］。1.4 免疫应答反应 MAT I N［1 3］在对肾脏肿瘤体内研究中发现，冷冻后组织的免疫反应明显。组织内有显著的中性细胞、巨噬细胞及T细胞的浸润，虽然激活的免疫反应对于肿瘤有杀伤作用，但仍未能够杀灭全部肿瘤，而关于免疫应答的具体机制也正是目前的研究重点。此外，通过研究发现，在冷冻治疗过程中，冷冻、复温的两次循环相比单纯一次冷冻更利于免疫应答的激活［1 4］。

2 前列腺癌冷冻治疗的方法与适应证

2.1 前列腺癌冷冻治疗的途径 目前冷冻治疗最常用的是经会阴穿刺冷冻术，在T RU S的引导下，由会阴部穿刺置入冷冻探针，根据肿瘤组织的位置以及大小来确定置入探针的数量及位置，必要时可在尿道括约肌、狄氏筋膜以及肿瘤组织周边置入测温探针，以监测冷冻时的实时温度，避免正常组织受到冻伤。同时在手术时持续应用温盐水灌注尿道，防止尿道损伤。

2.2 前列腺癌冷冻治疗的适应证 前列腺癌的冷冻治疗适用于：血清前列腺特异性抗原（p r o s t a t e s p ec i f i c a n t i g e n，P S A）＜2 0n g/m L、G l e a s o n评分＜7分、前列腺体积≤4 0m L、不适合作外科手术或预期寿命＜1 0年的局限性前列腺癌。若前列腺体积＞4 0 m L，可先行新辅助内分泌治疗使腺体缩小。

对于晚期或已发生转移的患者，也可行姑息性前列腺癌冷冻治疗以消灭局部肿瘤组织，减少压迫改善症状［1 5］。

3 前列腺癌冷冻治疗的效果

3.1 根治性前列腺冷冻治疗 目前前列腺癌冷冻术后主要采用复查P S A的改变进行评估。目前国际上主要采用美国放射治疗及肿瘤学会（Am e r i c a n S o c i et y f o r T h e r a p e u t i c R a d i o l o g y a n d O n c o l o g y，A ST R O）标 准 或 P h o e n i x 标 准 进 行 评 估［1 6-1 7］。D ONN E L L Y［1 8］对7 0例患者的随访结果显示，在低危、中危、高危组中，其生化无病生存率（b i o c h e m i c a l d i s e a s e f r e e s u r v i v a l，B D F S）分别为7 5%、8 9%和7 6%，患者总的5年B D F S为8 9%，在C OHE N［1 9］的一份平均时间为1 2.5年的随访中，患者的1 0年B D F S在低危、中危、高危组中分别为8 0.5 6%，7 4.1 6%和4 5.5 4%，总的1 0年B D F S为7 6.9 6%。而在T RU E S D A L E［2 0］一份平均随访时间为2年的报告中，患者的总B D F S为7 2.7%。

3.2 前列腺癌局部定向冷冻治疗 对于前列腺肿瘤局限于前列腺一侧，恶性程度较低的患者，可以采用局部定向冷冻治疗（f o c a l c r y o t h e r a p y，F C）来杀灭病灶，是一种创伤更小、并发症率更低冷冻治疗方案，在WAR D等［2 1］的研究中可以发现，在美国冷冻在线数据库中，近几年的局部定向冷冻治疗量有显著提升，从1 9 9 9年的4 6例增加到了2 0 0 5年的5 6 7例，而在治疗效果方面，在其对1 0 0 0多例患者为期6年的随访中，其3 6个月的总B D F S为7 5.7%。在S HAH［2 2］的一份对1 5 8 2例患者随访分析中，患者在9～7 0个月的随访周期中，B D F S为7 1～9 3%。

3.3 前列腺癌的补救性冷冻治疗 对于放射线治疗的患者，其中约3 0%会发生生化复发，对于这种患者的补救性治疗，我们可以采用冷冻治疗，W I LL I AMS［2 3］对于放疗后复发性冷冻治疗的患者进行了平均7.4年随访，发现其总生存率为9 5%，在5年、8年、1 0年时的B D F S分别为9 1%、8 7%和4 7%，在L I等［2 4］为期1 0年的随访分析中，患者在1年、3年、5年时的B D F S则分别为9 5.3%、7 2.4%和4 6.5%。而在P I S T E R S等［2 5］另一份随访中，比较了冷冻、放疗两种补救性治疗措施的5年生存率，其结果是冷冻治疗的效果更好。在S HAH等［2 2］的随访中，也提示了与之相仿的结果，补救性治疗的B D F S较局部定向冷冻治疗有所降低，为5 0%～6 8%。

4 前列腺癌冷冻治疗的并发症

4.1 尿失禁 尿失禁通常出现在前列腺尖部肿瘤的患者中，根据J ON E S［2 6］为期5年的随访中可以发现，冷冻术后尿失禁的发生率为4.8%；在L E VY［2 7］对冷冻在线数据库的分析中，患者尿失禁的发生率为2.1%～3.3%；在局部定向冷冻治疗的患者中，发生率仅为1.6%～3.6%［2 1-2 2］；而对于前列腺癌补救性冷冻治疗的患者，其尿失禁率则较高，约为5.5%～7.9%［2 3-2 4］。

4.2 勃起功能障碍 勃起功能障碍在冷冻治疗术后比较常见，发生率也较高，有报道5年随访的结果显示，冷冻术后的勃起功能障碍发生率为9 3%；而根据J ON E S等［2 6］人的分析，冷冻术后勃起功能障碍的患者中，仅有2 5%能恢复正常的性生活，而其中只有8. 8%的患者不需要药物的辅助治疗；L E VY［2 7］的分析中则发现仅有3 0.3%～3 2.2%的患者有不同程度的勃起功能障碍；在局部定向冷冻治疗的患者中，也有5 8.1%的患者出现了不同程度的勃起功能障碍［2 1］；在S HAH［2 2］的随访中勃起功能障碍的发生率则为6 0%～7 1%。对于补救性冷冻治疗，L I［2 4］的随访中约有半数（5 0%）出现勃起功能障碍；在I S MA I L等［2 8］平均3 3.5周的随访中发现，补救性冷冻治疗术后，8 6%的患者有勃起功能障碍。不过有文献提示，补救性冷冻治疗相比于其他补救性治疗手段，勃起功能障碍发生的概率较低［2 9］。

4.3 排尿功能障碍 排尿功能障碍通常是因为冷冻术中尿道损伤所导致的，目前的冷冻治疗术后，一般都采用温盐水尿道灌注治疗，有效地减少了尿道损伤及排尿功能障碍的发生率。根据HAN等［3 0］的随访结果，术后尿道损伤的发生率约为3%；D ONN E L L Y等［1 8］分析结果显示，4%的患者在冷冻术后可能需要行TUR P来改善排尿功能障碍的情况；在局部定向冷冻治疗患者中，发生率仅为1.1%［2 1］。而对于行补救性冷冻治疗的患者，排尿困难发生率可能有所升高，L I［2 4］的随访提示有6.6%的人出现了排尿功能障碍的情况；I S MA I L等［2 8］的分析显示约2%的患者可能出现尿潴留，但在留置导尿2周后症状都有所改善。

4.4 直肠损伤 在术中T RU S实时监测下，现在冷冻手术造成直肠损伤的概率已非常低，根据报道，在根治性冷冻治疗及补救性治疗中，直肠损伤的发病率分别为0.2%及0.5%［2 7，2 9］。而在1 1 6 0名局部定向冷冻治疗的患者中，仅有1名患者出现了直肠损伤［2 1］。

5 总结与展望

不可否认，传统外科手术仍是目前治疗前列腺癌的主要方式，然而冷冻治疗作为一种微创、并发症少的治疗方式，为一些老年患者、身体情况较差及治疗后复发的患者提供了一种全新的选择。随着冷冻设备和科技的发展，冷冻治疗的疗效得到了显著的提高，并发症的发生率也大大地降低，尤其是局部定向冷冻治疗的发展，为早期局限的前列腺癌患者提供了一种更微创，更低并发症率的手术方式，在近几年得到了更为广泛的应用。可是，缺乏临床随机对照研究以及大样本的长期随访数据，以及对于设备、手术者操作技术的要求是目前迫切需要解决的问题，相信在今后，冷冻治疗一定会得到更广泛的应用。

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［1 9］C OHE N J K，M I L L E R R J，J R.，AHME D S，e t a l.T e n-y e a r b i o c h e m i c a l d i s e a s e c o n t r o l f o r p a t i e n t s w i t h p r o s t a t e c a n c e r t r e at e d w i t h c r y o s u r g e r y a s p r i m a r y t h e r a p y［J］.U r o l o g y，2 0 0 8，7 1 （3）：5 1 5-5 1 8.

［2 0］T RU E S D A L E M D，CHE E THAM P J，HRU B Y G W，e t a l. A n e v a l u a t i o n o f p a t i e n t s e l e c t i o n c r i t e r i a o n p r e d i c t i n g p r o g r e ss i o n-f r e e s u r v i v a l a f t e r p r i m a r y f o c a l u n i l a t e r a l n e r v e-s p a r i n g c r y o a b l a t i o n f o r p r o s t a t e c a n c e r：r e c o mm e n d a t i o n s f o r f o l l o w u p ［J］.C a n c e r J，2 0 1 0，1 6（5）：5 4 4-5 4 9.

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［2 3］W I L L I AM S A K，MA R T I N E Z C H，L U C，e t a l.D i s e a s e-f r e e s u r v i v a l f o l l o w i n g s a l v a g e c r y o t h e r a p y f o r b i o p s y-p r o v e n r a d i or e c u r r e n t p r o s t a t e c a n c e r［J］.E u r U r o l，2 0 1 1，6 0（3）：4 0 5-4 1 0.

［2 4］L I Y H，E L S HA F E I A，AGA RWA L G，e t a l.S a l v a g e f o c a l p r o s t a t e c r y o a b l a t i o n f o r l o c a l l y r e c u r r e n t p r o s t a t e c a n c e r a f t e r r a d i o t h e r a p y：i n i t i a l r e s u l t s f r o m t h e c r y o o n-l i n e d a t a r e g i s t r y ［J］.P r o s t a t e，2 0 1 5，7 5（1）：1-7.

［2 5］P I S T E R S L L，L E I B OV I C I D，B L UT EM，e t a l.L o c a l l y r e c u rr e n t p r o s t a t e c a n c e r a f t e r i n i t i a l r a d i a t i o n t h e r a p y：a c o m p a r i s o n o f s a l v a g e r a d i c a l p r o s t a t e c t o m y v e r s u s c r y o t h e r a p y［J］.J U r o l，2 0 0 9，1 8 2（2）：5 1 7-5 2 5.

［2 6］J ON E S J S，R EWC A S T L E J C，D ONN E L L Y B J，e t a l.Wh o l e g l a n d p r i m a r y p r o s t a t e c r y o a b l a t i o n：i n i t i a l r e s u l t s f r o m t h e c r y o o n-l i n e d a t a r e g i s t r y［J］.J U r o l，2 0 0 8，1 8 0（2）：5 5 4-5 5 8.

［2 7］L E VY D A，J ON E S J S.I m p a c t o f p r o s t a t e g l a n d v o l u m e o n c r y o a b l a t i o n p r o s t a t e-s p e c i f i c a n t i g e n o u t c o m e s［J］.U r o l o g y，2 0 1 1，7 7（4）：9 9 4-9 9 8.

［2 8］I S MA I L M，AHME D S，KA S TN E R C，e t a l.S a l v a g e c r y o t h e ra p y f o r r e c u r r e n t p r o s t a t e c a n c e r a f t e r r a d i a t i o n f a i l u r e：ap r os p e c t i v e c a s e s e r i e s o f t h e f i r s t 1 0 0p a t i e n t s［J］.B J U I n t，2 0 0 7，1 0 0（4）：7 6 0-7 6 4.

［2 9］K I MURA M，MOURAV I E V V，T S I V I AN M，e t a l.C u r r e n t s a l v a g e m e t h o d s f o r r e c u r r e n t p r o s t a t e c a n c e r a f t e r f a i l u r e o f p r im a r y r a d i o t h e r a p y［J］.B J U I n t，2 0 1 0，1 0 5（2）：1 9 1-2 0 1.

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（编辑 何宏灵）

R 7 3 7.2 5

A

1 0.3 9 6 9/j.i s s n.1 0 0 9-8 2 9 1.2 0 1 5.1 2.0 2 3

2 0 1 4-1 2-1 4

2 0 1 5-0 9-0 6

齐隽，主任医师.E-m a i l：j a s o n q i@s h 1 6 3.n e t

陈祎颿（1 9 9 1-），男（汉族），在读博士研究生，前列腺癌冷冻治疗.E-m a i l：c h e n y i f a n 5 5 5@y e a h.n e t