超声弹性成像组织弥散定量分析与综合评分对慢性肝炎肝纤维化的诊断价值研究

周立峰,丛淑珍，裴书芳，甘科红，吴燕萍



·全科医生技能发展·

超声弹性成像组织弥散定量分析与综合评分对慢性肝炎肝纤维化的诊断价值研究

周立峰,丛淑珍，裴书芳，甘科红，吴燕萍

背景 肝纤维化是慢性肝病发展为肝硬化的可逆中间环节，早期诊断和及时干预对延缓疾病进展及改善预后极为重要。目的 通过分析超声弹性成像组织弥散定量分析和天冬氨酸氨基转移酶(AST)与血小板计数(PLT)比值指数(APRI)、综合评分对慢性病毒性肝炎肝纤维化的诊断价值，为无创诊断肝纤维化提供临床依据。方法 选取2012年2月—2013年12月在广东省人民医院感染科住院治疗的慢性乙型肝炎患者158例，其中F1期38例(F1期组)、F2期53例(F2期组)、F3期38例(F3期组)、F4期29例(F4期组)，另选取同期本院体检的健康志愿者38例为对照组，检测AST、丙氨酸氨基转移酶(ALT)、γ-谷氨酰转肽酶(GGT)、总胆红素、PLT等血清学指标，记录超声弹性成像组织弥散定量评分(ES)，根据公式计算APRI及综合评分。分析APRI及综合评分诊断肝纤维化分期的ROC曲线下面积，综合评分截断值及灵敏度、特异度。结果 对照组与不同肝纤维化分期组患者AST、ALT、GGT、总胆红素及PLT水平比较，差异均有统计学意义(P<0.05)。F1期组、F2期组、F3期组、F4期组患者超声弹性成像组织弥散定量分析检测感兴趣区(ROI)的应变均值、标准偏差、蓝色区域(AREA)、复杂度比较，差异均有统计学意义(P<0.05)；组间两两比较，差异均有统计学意义(P<0.05)。Spearman等级相关分析结果显示，APRI、ES、综合评分与肝纤维化分期均呈正相关(rs=0.646，P<0.001；rs=0.739，P<0.001；rs=0.830，P<0.001)。APRI诊断≥F2期、≥F3期和≥F4期肝纤维化的ROC曲线下面积分别为0.86、0.88、0.89；综合评分诊断≥F2期、≥F3期和≥F4期肝纤维化的ROC曲线下面积分别为0.93、0.95、0.92。综合评分截断值为100分时，诊断≥F2期肝纤维化的灵敏度为84.6%、特异度为88.2%；综合评分截断值为100分时，诊断≥F3期肝纤维化的灵敏度为91.5%、特异度为81.3%；综合评分截断值为114分时，诊断≥F4期肝纤维化的灵敏度为48.2%、特异度为100.0%。结论 超声弹性成像组织弥散定量分析可较好地用于慢性病毒性肝炎肝纤维化的诊断，并且结合血清学指标的综合评分能够更好地提高诊断准确度。

弹性成像技术；肝硬化；纤维化；天冬氨酸氨基转移酶类；血小板计数

周立峰,丛淑珍，裴书芳，等.超声弹性成像组织弥散定量分析与综合评分对慢性肝炎肝纤维化的诊断价值研究[J].中国全科医学，2015，18(6)：724-728.[www.chinagp.net]

Zhou LF,Cong SZ,Pei SF,et al.Clinical value of ultrasonic elastography tissue diffusion quantitative analysis and composite score in diagnosis of liver fibrosis[J].Chinese General Practice，2015，18(6)：724-728.

病毒性肝炎的慢性感染是发生肝硬化及其后遗症的一个重要原因。精确估计肝纤维化的程度对于评估慢性病毒性肝炎患者的预后、监测病情发展并决定治疗方案至关重要。目前，肝活检仍是评估肝纤维化的金标准[1]。但是，其是一种侵入性方法，易引起患者的不适感，在极少数情况下，还会引发严重的并发症。此外，由于大体和微观的差别，观察者之间的差异以及抽样误差，肝活检的准确度是有限的[2]。不仅如此，经皮活检针通过同一入口的连续样品之间也表现出了极大的抽样变异。因此，研究者们开始专注于非侵入性的肝纤维化评估方法。目前正在研究的方法主要包括常规血液学和生化检测、血液中代表纤维化程度的标志物、天冬氨酸氨基转移酶(AST)与血小板计数(PLT)比值指数(APRI)、糖组学、蛋白质组学以及近来的实时弹性成像[3-4]。本研究旨在分析超声弹性成像组织弥散定量分析和APRI、综合评分对慢性病毒性肝炎肝纤维化的诊断价值，为无创诊断肝纤维化提供临床依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2012年2月—2013年12月在广东省人民医院感染科住院治疗的慢性乙型肝炎患者158例为研究对象，诊断符合2000年病毒性肝炎防治方案标准[5]，其中男101例，女57例；年龄14～68岁，平均(37.5±11.7)岁；病程1个月～35年。另选取同期本院体检的健康志愿者38例为对照组，其中男27例，女11例；年龄15～65岁，平均(38.1±9.6)岁，均无肝炎病毒感染史，血清学及肝功能均正常。病例入选标准：(1)通过血清乙型肝炎病毒核心抗体(HCV)和HCV RNA或乙型肝炎表面抗原(HBsAg)证实为慢性乙型肝炎患者；(2)均签署知情同意书；(3)均经皮肝穿刺活检病理学检查确诊；(4)排除伴有其他肝脏疾病，心、肺、肾脏等器官病变。

1.2 方法

1.2.1 血清学检测 患者入院后未进行任何药物治疗前收集静脉血标本10 ml，同时收集对照组患者静脉血标本备检。采用全自动生化分析仪检测AST、丙氨酸氨基转移酶(ALT)、γ-谷氨酰转肽酶(GGT)、总胆红素、PLT等指标。APRI=AST(U/L)/ PLT(×109/L)×100。

1.2.2 超声弹性成像组织弥散定量分析检测 检测方法：采用日立HI Vision Preirus彩色超声诊断仪，探头频率为3～7 MHz。所有患者在肝活检前进行超声弹性成像组织弥散定量分析检测。患者平卧于检测床，右上臂上举，使探头的方向和部位均与肝活检部位保持一致，检测深度为6.5 cm。嘱患者控制呼吸，取样排除肝脏大血管的组织。超声弹性成像组织弥散定量分析检测由2名超声医师操作，采用双盲法，取平均值降低组内变异性。肝脏受心脏舒缩运动的影响，在仪器屏幕上出现压力曲线图，代表肝组织受心脏规律收缩舒张运动影响所产生的弹性模量变化，曲线波谷能够反映肝组织的弹性模量变化。感兴趣区(ROI)选择>3.0 cm厚的肝组织，避开大血管及肋骨影。ROI取样面积设定为2.5 cm×2.5 cm。取5次的平均值记录ROI的应变均值、标准偏差、蓝色区域(AREA)、复杂度。采用逐步多元回归预测显著纤维化并定义弹性得分和一个组合性的弹性实验室得分，组织弥散定量弹性评分(ES)=10×lg中位数(应变均值)-ln(标准偏差-复杂度)+1.4×AREA，100分表示患者没有或仅为轻微纤维化，ES范围为65～123分。

综合评分的计算采用逐步多元回归对血清学指标进行分析，选出与肝纤维化分期关系最为紧密的指标，即PLT及GGT。综合评分=158+0.28×ES-38×lgPLT +0.3×lgGGT,综合评分的范围为81～136分[6]。

1.2.3 病理学检测 检测患者凝血功能及行腹部B超检查，患者均符合穿刺活检条件。首先，通过超声找到最安全和最佳的肋间隙，体表标记部位，常规消毒和局部麻醉后，经超声引导进行经皮肝穿刺活检，使用18 G活检针，其外径为1.2 mm，逐层进入皮肤、肋间、腹膜、肝包膜。肝活检标本使用甲醛溶液固定并用石蜡包埋，4 mm切片进行苏木素-伊红(HE)染色和elastica van Gieson(EVG)染色，放大倍率200倍。由1名未告知实时弹性成像结果的有经验的病理学专家分析所有活检标本。根据Metavir评分系统半定量评估肝纤维化分期。F0期无纤维化；F1期汇管区纤维化扩大，局限窦周及小叶内纤维化；F2期汇管区周围纤维化，纤维隔形成，小叶结构保留；F3期纤维间隔伴小叶结构紊乱,无肝硬化；F4期早期肝硬化。分析至少包含6个门管区的活组织切片。

2 结果

2.1 一般资料 158例慢性乙型肝炎患者中F1期38例(F1期组)、F2期53例(F2期组)、F3期38例(F3期组)、F4期29例(F4期组)。病理学镜下所见：F1期肝细胞排列基本正常，无淤胆，肝窦无扩张，纤维组织增生呈芒刺状；F2期肝纤维组织增生呈带状；F3期肝纤维组织增生呈半环状；F4期肝纤维组织增生结节形成(见图1)。对照组与不同肝纤维化分期组患者性别、年龄、BMI比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。不同肝纤维化分期组患者病程比较，差异无统计学意义(P>0.05)。5组AST、ALT、GGT、总胆红素及PLT水平比较，差异均有统计学意义(P<0.05)；其中F1期组、F2期组、F3期组、F4期组AST、ALT、GGT、总胆红素及PLT水平均高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)；F2期组GGT、PLT水平均高于F1期组，差异有统计学意义(P<0.05)；F3期组ALT、GGT、PLT水平均高于F1期组，GGT、总胆红素水平均高于F2期组，差异有统计学意义(P<0.05)；F4期组AST、ALT、GGT、总胆红素水平均高于F1期组、F2期组、F3期组，PLT水平均高于F1期组、F2期组，差异有统计学意义(P<0.05，见表1)。

2.2 不同肝纤维化分期慢性乙型肝炎患者超声弹性成像组织弥散定量分析检测结果比较 F1期组、F2期组、F3期组、F4期组患者超声弹性成像组织弥散定量分析检测ROI的应变均值、标准偏差、AREA、复杂度比较，差异均有统计学意义(P<0.05)；其中F2期组、F3期组、F4期组较F1期组应变均值降低，标准偏差、AREA、复杂度升高，差异均有统计学意义(P<0.05)；F3期组、F4期组较F2期组应变均值降低，标准偏差、AREA、复杂度升高，差异均有统计学意义(P<0.05)；F4期组较F3期组应变均值降低，标准偏差、AREA、复杂度升高，差异均有统计学意义(P<0.05，见表2、图2)。

2.3 APRI、ES、综合评分与肝纤维化分期的相关性 Spearman等级相关分析结果显示，APRI、ES、综合评分与肝纤维化分期均呈正相关(rs=0.646，P<0.001；rs=0.739，P<0.001；rs=0.830，P<0.001，见图3～5)。

2.4 APRI及综合评分诊断肝纤维化分期的ROC曲线分析 APRI诊断≥F2期、≥F3期和≥F4期肝纤维化的ROC曲线下面积分别为0.86、0.88、0.89；综合评分诊断≥F2期、≥F3期和≥F4期肝纤维化的ROC曲线下面积分别为0.93、0.95、0.92(见表3)。综合评分截断值为100分时，诊断≥F2期肝纤维化的灵敏度为84.6%、特异度为88.2%；综合评分截断值为100分时，诊断≥F3期肝纤维化的灵敏度为91.5%、特异度为81.3%；综合评分截断值为114分时，诊断≥F4期肝纤维化的灵敏度为48.2%、特异度为100.0%(见表4)。

3 讨论

慢性病毒性肝炎的共同病理过程是肝纤维化，在肝纤维化的早期，肝细胞分泌大量的胶原纤维沉积于肝组织内，其尚可以逆转[7]。随着肝纤维化不断进展，肝组织内形成假小叶，则进入了肝纤维化的不可逆期，即肝硬化。因此对于慢性乙型肝炎患者，早期诊断和评价肝纤维化的程度尤为重要，越早发现肝纤维化，越能够给临床防治提供有利的时间和依据。目前比较公认的诊断肝纤维化的金标准为肝组织活检，但活检不被大多数患者所接受，而且具有一定局限性，不能连续动态监测患者肝纤维化程度的进展情况及整个肝脏不同区域的纤维化情况[8]。非创伤性的评价方法近年来不断被研究，例如血清学指标、APRI，而弹性超声也逐渐应用于肝纤维化的评级中[9-10]。

表3 APRI及综合评分诊断不同分期肝纤维化的ROC曲线下面积(95%CI)

Table 3 The area under the ROC curve of APRI and composite score in diagnosis of liver fibrosis stage

分期APRI综合评分≥F2期086(081，092)093(085，096)≥F3期088(080，093)095(090，098)≥F4期089(084，096)092(083，097)

注：APRI=天冬氨酸氨基转移酶与血小板计数比值指数

表1 5组一般资料比较

注：AST=天冬氨酸氨基转移酶，ALT=丙氨酸氨基转移酶，GGT=γ-谷氨酰转肽酶，PLT=血小板计数；*为χ2值；与对照组比较，△P<0.05；与F1期组比较，▲P<0.05；与F2期组比较，☆P<0.05；与F3期组比较，★P<0.05

图2 不同肝纤维化分期慢性乙型肝炎患者超声弹性成像组织弥散定量分析检测

Table 2 Comparison of ultrasonic elastography tissue diffusion quantitative analysis results among chronic hepatitis B patient groups with different hepatic fibrosis stages

组别例数应变均值标准偏差AREA(%)复杂度F1期组381083±74468±66104±21165±32F2期组53945±64∗532±46∗176±42∗275±43∗F3期组38892±73∗△557±73∗△268±56∗△336±54∗△F4期组29763±68∗△▲682±77∗△▲386±54∗△▲378±63∗△▲F值255799995179635298P值<001<001<0010002

注：AREA=蓝色区域；与F1期组比较，*P<0.05；与F2期组比较，△P<0.05；与F3期组比较，▲P<0.05

表4 综合评分截断值及诊断价值

Table 4 The cutoff value of composite score and diagnosis of hepatic fibrosis

分期截断值(分)灵敏度(%)特异度(%)阳性预测值(%)阴性预测值(%)≥F2期100846882876852≥F3期100915813724932≥F4期11448210001000864

注：APRI=天冬氨酸氨基转移酶与血小板计数比值指数

图3 APRI与肝纤维化分期的相关性

Figure 3 Correlation between APRI and liver fibrosis stage

注：ES=组织弥散定量弹性评分

图4 ES与肝纤维化分期的相关性

Figure 4 Correlation between ES and liver fibrosis stage

图5 综合评分与肝纤维化分期的相关性

Figure 5 Correlation between composite score and liver fibrosis stage

在慢性乙型肝炎患者中，识别显著纤维化(≥F2期)具有较高的临床指导意义，因为存在肝纤维化是一个重要治疗依据，评价抗病毒治疗的适应证。因此，较高的诊断测试精度对肝纤维化有着较高的治疗价值。在以往的研究中，估计肝纤维化瞬时弹性成像，能较准确地预测肝纤维化[11-12]。本研究结果显示，APRI、综合评分与肝纤维化分期均呈正相关，APRI诊断≥F2期、≥F3期和≥F4期肝纤维化的ROC曲线下面积分别为0.86、0.88、0.89；综合评分诊断≥F2期、≥F3期和≥F4期肝纤维化的ROC曲线下面积分别为0.93、0.95、0.92，与Wai等[13]的研究结果类似。综合评分是由ES和PLT及GGT计算得出，Klibansky等[14]研究指出，肝脏弹性组合评分(弹性超声+血液标志物)能够更好地评价肝纤维化。血清肝纤维化标志物可反映肝纤维化的活动性，当肝内有广泛炎症时，细胞外基质活动性沉积和降解，血清纤维化标志物水平可升高，而基质的纤维化可致肝组织硬度增加，超声弹性成像则反映了肝纤维化的现状，本研究结果显示两者结合，能较全面地评价肝纤维化分期。

综上所述，实时超声弹性成像是一种新的和有前景的无创肝纤维化评估方法。结合简单的实验室检查指标，可进一步提高肝纤维化分期的诊断准确度。当病变处于静止期时血清标志物可无异常，处于细胞、分子水平的活动性纤维化时，超声弹性成像捕捉不到其细微变化；较大的患者群是未来研究需要改进和验证ES获得的诊断灵敏度及特异度[15-20]。另外，实时超声弹性成像结合其他实验室检查指标，可能会进一步改善无创肝纤维化评估的准确度。

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修回日期：2014-12-30)

(本文编辑：陈素芳)

Clinical Value of Ultrasonic Elastography Tissue Diffusion Quantitative Analysis and Composite Score in Diagnosis of Liver Fibrosis

ZHOULi-feng,CONGShu-zhen,PEIShu-fang,etal.

DepartmentofUltrasound,GuangdongAcademyofMedicalSciences,GangdongProvincialPeople′sHospital,Guangzhou510080,China

Background Hepatic fibrosis is a reversible intermediate link between chronic liver disease and cirrhosis.The early diagnosis and intervention in time are very important to delay the progression and improve the prognosis. Objective To analyze the value of ultrasonic elastography tissue diffusion quantitative analysis,APRI,and composite score in diagnosis of chronic hepatitis-related liver fibrosis,and to provide clinical evidence for the non-invasive diagnosis of liver fibrosis.Methods 158 patients with chronic hepatitis B〔38 cases in stage F1(stage F1patient group),53 cases in stage F2(stage F2patient group),38 cases in stage F3(stage F3patient group),29 cases in stage F4(stage F4patient group)〕 who were admitted to the Department of Infections of Gangdong Provincial People′s Hospital from February 2012 to December 2013,were selected as study subjects.In the meantime,38 healthy volunteers who received medical examination in the hospital were included in control group.Levels of AST,ALT,GGT,total bilirubin and PLT were detected,ultrasonic elastography tissue diffusion quantitative scores(ES) were recorded,APRI and the composite scores were calculated according to the formula.The area under the ROC curve of APRI and composite score in diagnosis of liver fibrosis stage,the cut-off value,sensitivity and specificity of composite score were analyzed.Results There were significant differences in levels of AST,ALT,GGT,total bilirubin and PLT between control group and liver fibrosis patient groups with different stage,respectively (P<0.05).There were significant differences in average relative strain value,standard deviation,AREA and complexity among stage F1patient group,stage F2patient group,stage F3patient group and stage F4patient group (P<0.05),there were significant differences in the above indicators between any two of the groups (P<0.05).According to Spearman rank correlation test results,APRI,ES,and composite score was positively correlated with liver fibrosis stage,respectively (rs=0.646，P<0.001；rs=0.739，P<0.001；rs=0.830，P<0.001).The area under the ROC curve of APRI in diagnosis of liver fibrosis ≥F2stage,≥F3stage and ≥F4stage was 0.86,0.88 and 0.89,respectively.The area under the ROC curve of composite score in diagnosis of liver fibrosis ≥F2stage,≥F3stage and ≥F4stage was 0.93,0.95 and 0.92,respectively.When the cut-off value of composite score was 100,the diagnostic sensitivity and specificity for ≥F2stage was 84.6% and 88.2%,respectively.When the cut-off value of composite score was 100,the diagnostic sensitivity and specificity for ≥F3stage was 91.5% and 81.3%,respectively.When the cut-off value of composite score was 114,the diagnostic sensitivity and specificity for ≥F4stage was 48.2% and 100.0%,respectively.Conclusion The value of ultrasonic elastography tissue diffusion quantitative analysis in diagnosis of chronic hepatitis-related liver fibrosis is good,when combined with composite score of serum markers,the diagnostic accuracy can be further improved.

Elasticity imaging techniques；Liver cirrhosis；Fibrosis；Aspartate aminotransferases；Platelet count

广东省科技计划项目[粤科规划字(2011)177号]

510080广东省广州市，广东省医学科学院 广东省人民医院超声科

丛淑珍，510080广东省广州市，广东省医学科学院 广东省人民医院超声科；E-mail:shzhcong@163.com

R 657.31

A

10.3969/j.issn.1007-9572.2015.06.029

2014-08-14；