神经内镜联合利奈唑胺在脑室-腹腔分流术后重度颅内感染的应用研究

呼铁民，王维兴，王昆鹏，孙文浩，李 亮，赵宗茂



·短篇论著·

神经内镜联合利奈唑胺在脑室-腹腔分流术后重度颅内感染的应用研究

呼铁民，王维兴，王昆鹏，孙文浩，李 亮，赵宗茂

目的 探讨神经内镜联合利奈唑胺对脑室-腹腔分流术(V-PS)后重度颅内感染的效果。方法 选取2006年1月—2009年12月河北医科大学第二医院收治的37例V-PS后革兰阳性球菌重度颅内感染患者为对照组；2010年1月—2013年12月收治的40例患者为治疗组。77例患者均接受神经内镜下脑室灌洗术，对照组术后给予0.5%盐酸万古霉素溶液静脉滴注；治疗组给予利奈唑胺静脉滴注。观察两组术后7、14 d治疗效果，术前、术后14 d脑脊液(CSF)中白细胞计数(WBC)、蛋白、葡萄糖水平，细菌清除率及并发症发生情况。结果 两组术后7、14 d治疗效果比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。对照组用药时间6～26 d，平均(12.3±2.1)d；治疗组5～20 d，平均(9.8±1.4)d；两组用药时间比较，差异有统计学意义(t=6.87，P=0.031)。两组术前、术后14 d CSF中WBC、蛋白、葡萄糖水平比较，差异均有统计学意义(P<0.05)；其中治疗时间与治疗方法无交互作用(P>0.05)；组间比较，差异均有统计学意义(P<0.05)；时间间比较，差异均有统计学意义(P<0.05)。治疗组与对照组治疗后均未在CSF中发现革兰阳性球菌，细菌清除率为100.0%。神经内镜下脑室灌洗术后未见癫痫、头痛等并发症。电话或门诊随访1年，未见颅内感染复发。结论 神经内镜下脑室灌洗术治疗V-PS后重度颅内感染疗效良好，利奈唑胺能有效控制革兰阳性球菌感染，且安全性好。

中枢神经系统感染；腹腔静脉分流术；利奈唑胺

呼铁民，王维兴，王昆鹏，等.神经内镜联合利奈唑胺在脑室-腹腔分流术后重度颅内感染的应用研究[J].中国全科医学，2015，18(6)：692-695.[www.chinagp.net]

Hu TM,Wang WX,Wang KP,et al.Application of neuroendoscopy combinded with linezolid in severe intracranial infection after cerebral ventriculo-peritoneal shunt[J].Chinese General Practice，2015，18(6)：692-695.

表1 两组术后7、14 d治疗效果比较〔n(%)〕

感染是脑室-腹腔分流术(ventriculo-peritoneal shunt，V-PS)的主要并发症，有资料统计术后平均感染率约为8%，感染造成的死亡达40%[1]。Stone等[2]在234例V-PS 后15年的随访中发现，感染的发生多在术后3个月内(占感染数的92%)，V-PS后2周是感染的高发时段[3]。这类感染的主要致病原菌是革兰阳性球菌，而该病原菌近年来广泛耐药[4]。鉴于V-PS后感染现况，本研究选取V-PS后重度颅内感染且脑脊液(CSF)培养是革兰阳性球菌者为研究对象，旨在探寻治疗该病的有效策略。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准 纳入标准：行V-PS后3～10 d内出现高热(体温>39 ℃)、头痛、恶心、呕吐、嗜睡等颅内感染症状者；脑膜刺激征阳性者；CSF浑浊，白细胞计数(WBC)>50.00×106/L，蛋白定量>2.10 g/L，糖定量<2.00 mmol/L者；CSF培养革兰阳性球菌者；外周血中性粒细胞分数>0.75，WBC>20×109/L者；颅脑CT示脑室不同程度扩大者；常规抗生素治疗10 d未见好转者。排除标准：术后并发肺部、泌尿系统等感染者；CSF培养非革兰阳性球菌者。

1.2 临床资料 依纳入及排除标准，选取2006年1月—2009年12月河北医科大学第二医院收治的患者37例为对照组；2010年1月—2013年12月收治的患者40例为治疗组。对照组中男21例，女16例；年龄20～63岁，平均38.3岁；脑积水原因：脑创伤16例、高血压丘脑出血12例、肿瘤梗阻9例。治疗组中男26例，女14例；年龄18～56岁，平均36.7岁；脑积水原因：脑创伤23例、肿瘤梗阻10例、高血压丘脑出血7例。

1.3 治疗方法 手术设备：蛇牌硬性神经外科内镜(德国贝朗公司)，工作套管外径6 mm，窥镜通道内径2.8 mm，器械通道内径2.2 mm，冲洗排水通道1.4 mm，4个工作通道，长度15 cm，成角内镜视野方向分别是0°、30°。

手术方法：全身麻醉，经同侧脑室额角入路，在神经导航的引导下将内镜置入脑室，用林格液加万古霉素配制成全身用药浓度的1/10～1/20反复冲洗手术视野。内镜监视下拔出脑室端分流管，或游离被炎性纤维条索、脉络丛包裹的分流管。尽可能清除附壁脓苔、室内沉渣、絮状物。对22例脑室内多房炎性分隔者，剥离分隔组织，打通脑室；对12例交通性脑积水者，术中行脉络丛凝固术。内镜引导下于脑室内留置外引流管。

术后治疗：对照组给予0.5%盐酸万古霉素溶液(稳可信，礼来制药有限公司)100 ml静脉滴注；治疗组给予利奈唑胺(斯沃，辉瑞制药有限公司)600 mg，1次/12 h，静脉滴注。两组术后CSF引流速度均匀、缓慢，保持在20 ml/h，100～300 ml/d。

1.4 疗效观察 术后7、14 d，据《抗菌药物临床研究指导原则》(2004-10-09原卫生部、国家中医药管理局、总后卫生部联合颁布)，对治疗前后患者症状、体征、血常规、CSF、颅脑CT进行观察，确定3级。治愈：症状、体征、实验室检查均正常，CT复查脑室不同程度缩小、脑沟加深、室管膜下水肿减轻或消失；显效：病情好转，但5项中有1项未正常；无效：治疗72 h各项均为无变化或加重。

1.5 CSF检测 患者去枕取侧卧位，背部与床呈90°，双手抱膝，无菌消毒后，用0.5%～1.0%利多卡因于腰3～4椎间隙处进行皮内、皮下浸润麻醉，再行穿刺，穿刺成功后，测压，留取CSF待检，术后嘱患者去枕平卧。分别于术前、术后14 d 常规检测CSF中WBC、蛋白、葡萄糖水平。

1.6 安全性评估 记录血常规异常改变、抽搐、腹泻等用药后不良反应。

2 结果

2.1 治疗效果 两组术后7、14 d治疗效果比较，差异均无统计学意义(P>0.05，见表1)。对照组无效的1例患者经查对万古霉素耐药，随即改用利奈唑胺，7 d后显效。治疗组无效的1例患者因V-PS后消化道出血死亡，1例因颅内损伤加重死亡。用药时间：对照组6～26 d，平均(12.3±2.1)d；治疗组5～20 d，平均(9.8±1.4)d。两组用药时间比较，差异有统计学意义(t=6.87，P=0.031)。

2.2 CSF检测 治疗14 d后两组CSF外观均由混浊变为澄清，两组术前、术后14 d CSF中WBC、蛋白、葡萄糖水平比较，差异均有统计学意义(P<0.05)；其中治疗时间与治疗方法无交互作用(P>0.05)；组间比较，差异均有统计学意义(P<0.05)；时间间比较，差异均有统计学意义(P<0.05，见表2)。

2.3 细菌学检测 治疗组与对照组除2例死亡外，其他治疗后均未在CSF检验中发现革兰阳性球菌，细菌清除率为100.0%。

Table 2 Comparison of the levels of WBC,protein and glucose in CSF between two groups before operation and 14 days after operation

组别例数WBC(×106/L)术前 术后14d蛋白(g/L)术前 术后14d葡萄糖(mmol/L)术前 术后14d对照组3754647±7939337±084163±017036±008132±071227±068治疗组4054926±8047318±069160±011038±006125±066240±082F值F交互=4544，F组间=1422，F时间=2703F交互=705，F组间=355，F时间=268F交互=377，F组间=297，F时间=281P值P交互=0083，P组间=0043，P时间=0037P交互=0054，P组间=0042，P时间=0039P交互=0068，P组间=0039，P时间=0044

注：WBC=白细胞计数

2.4 安全性评价 神经内镜下脑室灌洗术后未见癫痫、头痛等并发症。治疗组应用利奈唑胺未见血常规异常改变、抽搐、腹泻、肝肾功异常；对照组应用万古霉素有2例出现腹泻，经对症治疗后好转。电话或门诊随访1年，未见颅内感染复发。

3 讨论

对于V-PS后感染，保守者选择不拔除分流管单独使用抗生素静脉给药，但因许多抗生素无法通过血-脑脊液屏障而疗效欠佳。目前，多采取手术拔除分流管后，脑室或腰椎穿刺引流联合抗生素、间歇性脑室或腰椎穿刺引流联合抗生素、脑室或鞘内注射抗生素等方法，疗效较好[5]。但这些方法并发的颅内压不稳、血肿、脑疝形成，神经根刺激，癫痫发作，头疼，腰痛，双下肢麻木，迟缓性截瘫等对安全性形成一定威胁。另外，对于重度颅内感染者采取这些手段无法快速、彻底清除脑室内的感染灶。神经内镜下脑室灌洗术可直视各部位炎性组织，彻底清除炎性附着物、积脓，并可打通脑室内炎性分隔，改善CSF循环。本研究入组的患者采用神经内镜下脑室灌洗术14 d后，有效率达87.5%,可见其时效性、有效性均显著。神经内镜下微创手术避免盲取分流管时因牵拉脉络膜丛等引起的脑室内出血，也可以降低手术造成的颅脑损伤，提高手术安全性。本研究未见癫痫、脑出血、颅内压骤变等并发症，说明其安全性较好。此外，内镜下放置外引流管可以准确选择最佳位置，利于外引流及必要的脑室冲洗[6]。李育平等[7]对11个研究、674例脑室内出血患者进行神经内镜与单纯脑室外引流术的Meta分析结果显示，内镜组死亡率、依赖率均明显低于引流组，认为神经内镜对提高患者术后神经功能恢复，改善生活质量均有积极意义。对于颅内疾病，神经内镜提供了有效的诊疗方案。

革兰阳性球菌对万古霉素、利奈唑胺敏感性均良好，但万古霉素血-脑脊液屏障通透性差。利奈唑胺是化学合成恶唑烷酮类抗菌药物，通过抑制mRNA与核糖体连接，阻碍70S起始复合物形成而抑制细菌合成蛋白，具有较强的体液和脑组织穿透力，在CSF中药物浓度可达血浆浓度的70%，且不易诱导细菌耐药[4]。美国传染病学会将利奈唑胺推荐为耐万古霉素、顽固耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)的备选药[8]，有学者建议将利奈唑胺作为革兰阳性球菌的首选药物[9]。本研究显示，治疗组与对照组在术后7、14 d的疗效无差异，说明利奈唑胺在治疗颅内感染的疗效可靠。利奈唑胺的安全性较高，通过肝肾代谢，但药物间相互发生作用率极低，对肝肾功能损害者无需调整剂量[10]。本研究中亦未发现该药的不良反应。关峰等[6]应用神经内镜对14例脑室系统感染者进行诊疗，术后给予万古霉素、庆大霉素持续灌洗，随访5～22个月，脑室系统感染未见复发。该报道肯定了神经内镜的诊疗可靠性及万古霉素的抗菌效果，但从本研究情况来看，利奈唑胺的应用合理性似乎略优于万古霉素。脑室系统的感染情况较为复杂，尚有待大样本观察。

颅内感染的关键是彻底清除脑室内感染灶，神经内镜技术的引入极大推动了这一问题的解决，同时也增加了手术的安全性。术后选用利奈唑胺抗感染效果较好，但该药临床常用于皮肤软组织、肺部感染，在颅内感染的应用报道有限，因此有待进行大型随机双盲对照试验的观察，以便更加科学、规范的治疗。本次观察时间有限，在下一步的研究中，将观察这种治疗手段对V-PS后感染的长期预后情况。

[1]Shumiloff NA,Lam WM,Manasco KB.Adrenocorticotropic hormone for the treatment of West Syndrome in children[J].Ann Pharmacother,2013,47(5):744-754.

[2]Stone JJ，Walker CT，Jacobson M，et al.Revision rate of pediatric ventriculoperitoneal shunts after 15 years[J].J Neurosurg Pediatr，2013，11(1):15-19.

[3]Wang W,Wang XW,Wang L,et al.Neuroendoscopy for treatment of intracranial infection post ventriculoperitoneal shunt[J].China Journal of Endoscopy，2012,18(12)：1330-1332.(in Chinese) 王炜，王雄伟，汪雷，等.神经内镜治疗脑积水分流术后颅内感染[J].中国内镜杂志，2012,18(12)：1330-1332.

[4]Zhao ML,Sun SZ,Yang XP,et al.Clinical analysis of linezolid in treatment of infection with methicillin-resistant staphylococcus in 14 neurosurgical patients[J].Chinese Critical Care Medicine,2012,24(3):175-178.(in Chinese) 赵明亮，孙世中，杨细平，等.利奈唑胺治疗14例神经外科术后耐甲氧西林葡萄球菌颅内感染临床分析[J].中国危重病急救医学,2012,24(3):175-178.

[5]Xu KB,Tan Y.Research progress in ventriculoperitoneal shunt infection[J].Chinese Journal of New Clinical Medicine，2013,6(7)：713-716.(in Chinese) 徐柯贝，谭毅.脑室腹腔分流术后感染的研究进展[J].中国临床新医学，2013,6(7)：713-716.

[6]Guan F,Hu ZQ,Huang H,et al.Strategy of neuroendoscopic diagnosis and treatment for ventricular system infection[J].Chinese Journal of Neurosurgery，2014,30(4)：377-380.(in Chinese) 关峰，胡志强，黄辉，等.脑室系统感染的神经内镜诊疗策略[J].中华神经外科杂志，2014,30(4)：377-380.

[7]Li YP,Zhang HZ,Du RF.The efficacy and safety of neuroendoscopic surgery for intraventricular hemorrhage:a meta-analysis[J].Chinese Journal of Nervous and Mental Diseases，2013,39(3)：135-141.(in Chinese) 李育平，张恒柱，杜任飞.神经内镜对比传统脑室外引流治疗脑室出血的Meta分析[J].中国神经精神疾病杂志，2013,39(3)：135-141.

[8]Tsai HY,Liao CH,Chen YH,et al.Trends in susceptibility of vancomycin-resistant enterococcus faecium to tigecycline,daptomycin and linezolid and molecular epidemiology of the isolates:results from the Tgecycline In Vitro Surveillance in Taiwan(TIST) study,2006 to 2010[J].Antimicrob Agents Chemotheer,2012,56(6):3402-3405.

[9]Sipahi OR,Bardak S,Turban T,et al.Linezolid in the treatment of methicillin-resistant staphylococcal post-neurosurgical meningitis:a series of 17 cases[J].Scand J Infect Dis,2011,43(10)：757-764.

[10]Wang N,Guo F,Li BT,et al.Clinical efficacy of linezolid in treatment of intracranial infections[J].Chinese Journal of Nosocomiology，2014,24(9)：2153-2157.(in Chinese) 王宁，郭芳，李佰涛，等.利奈唑胺治疗颅内感染临床分析[J].中华医院感染学杂志，2014,24(9)：2153-2157.

修回日期：2014-12-06)

(本文编辑：陈素芳)

Application of Neuroendoscopy Combinded with Linezolid in Severe Intracranial Infection after Cerebral Ventriculo-peritoneal Shunt

HUTie-min,WANGWei-xing,WANGKun-peng,etal.

DepartmentofNeurosurgery,theAffiliatedHospitalofChengdeMedicalCollege,Chengde067000,China

Objective To investigate the effect of neuroendoscopy combinded with linezolid in severe intracranial infection after cerebral ventriculo-peritoneal shunt (V-PS).Methods 37 cases with severe intracranial gram-positive cocci infection after V-PS who were treated in the Second Hospital of Hebei Medical University from January 2006 to December 2009,were included in control group;40 cases with the same disease in the same hospital from January 2010 to December 2013,were included in treatment group.The cases in control group were treated with 0.5% vancomycin hydrochloride solution through an intravenous drip after V-PS,the cases in treatment group were treated with linezolid through an intravenous drip.The therapeutic effects of two groups were observed 7 days and 14 days after surgery,respectively;the levels of WBC,protein and glucose in CSF,bacterial eradication rate and the occurrence of complications were recorded before surgery and 14 days after surgery.Results 7 days and 14 days after surgery,there was no significant difference in therapeutic effects between two groups (P>0.05).The duration of medication in control group was 6-26 days,the average medication duration was(12.3±2.1) days;the duration of medication in treatment group was 5-20 days,the average medication duration was(9.8±1.4) days;there was significant difference in duration of medication between two groups (t=6.87，P=0.031).Before surgery and 14 days after surgery,there were significant differences in levels of WBC,protein,and glucose in CSF between two groups (P<0.05);the duration of therapy was no significantly interacted with therapeutic method (P>0.05);there was significant difference in the above indicators between two groups (P<0.05);there was significant differences in the above indicators between two different time points (P<0.05).After treatment,gram-positive cocci was not found in CSF of patients in both groups,bacterial eradication rate was 100.0%.Epilepsy,headache and other complications were not found after ventricular irrigation under neuroendoscopy.During 1 year of follow-up through telephone and clinic,no intracranial infection relapse occurred.Conclusion The therapeutic effect of ventricular irrigation under neuroendoscopy is good,linezolid could effectively control gram-positive cocci infection and has good safety.

Central nervous system infections；Peritoneoverous；Linezolid

067000河北省承德市，承德医学院附属医院神经外科(呼铁民，王维兴，王昆鹏，孙文浩，李亮)；河北医科大学第二医院神经外科(赵宗茂)

赵宗茂，050000河北省石家庄市，河北医科大学第二医院神经外科；E-mail:zzm69@163.com

R 74

B

10.3969/j.issn.1007-9572.2015.06.020

2014-05-15；