2型糖尿病视网膜病变的风险评估：基于血清1，5-脱水葡萄糖醇的研究

彭友帆，张 琼，曹 玲，刘 洋，张朝霞



·专题研究·

2型糖尿病视网膜病变的风险评估：基于血清1，5-脱水葡萄糖醇的研究

彭友帆，张 琼，曹 玲，刘 洋，张朝霞

目的 基于1，5-脱水葡萄糖醇(1，5-AG)的检测，应用Logistic回归方程分析新疆地区糖尿病视网膜病变(DR)的危险因素，并建立风险概率方程。方法 选取2012—2014年在新疆医科大学第一附属医院就诊的新疆地区T2DM患者556例，通过眼底检查将T2DM患者分为T2DM并发DR组252例和T2DM非DR组304例，抽取患者静脉血，检测高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、载脂蛋白A(ApoA)、载脂蛋白B(ApoB)、脂蛋白(α)〔Lp(α)〕、总胆固醇(TC)、尿素(Urea)、肌酐(Cr)、尿酸(UA)、半胱氨酸蛋白酶抑制剂C(Cys-C)、空腹血糖(FBG)、糖化血红蛋白(HbA1c)、黄素单核苷酸(FMN)和1，5-AG。采用Logistic回归逐步向前法，分析T2DM患者发生DR的影响因素，拟合出Logistic回归概率方程，并以Hosmer-Lemeshow拟合优度检验和回代检验法考察方程的拟合效果。结果 两组患者性别、年龄、HDL-C、LDL-C、ApoA、ApoB、Lp(α)、TC、Urea、Cr、UA和汉族比例、T2DM家族史、心脑血管病史比较，差异均无统计学意义(P>0.05)；两组患者T2DM病程、Cys-C、FBG、HbA1c、FMN、1，5-AG和高血压患病率比较，差异均有统计学意义(P<0.05)。Logistic回归分析结果显示，高血压、T2DM病程、HbA1c、1，5-AG为DR发生的影响因素(P<0.05)。基于Logistic回归分析结果，建立拟合的风险概率方程Logit(P)=-4.723+0.459(HbA1c)+1.420(高血压)+1.006(T2DM病程)-0.019(1，5-AG)。回归方程检验χ2=7.732，P=0.005；Hosmer-Lemeshow拟合优度检验χ2=8.961，P=0.346；同时，回代检验符合率为78.0%，方程评价效能较好。风险概率方程诊断DR的ROC曲线下面积为0.86，最佳诊断点为0.42，灵敏度为83.9%，特异度为77.1%。结论 T2DM病程、高血压、HbA1c以及1，5-AG为新疆地区DR发生的危险因素，概率方程的建立有利于对T2DM患者发生DR的风险进行评估，对于减少新疆地区T2DM人群DR的发病具有一定临床意义。

1，5-脱水葡萄糖醇；糖尿病视网膜病变；危险因素；概率方程；新疆

彭友帆，张琼，曹玲，等.2型糖尿病视网膜病变的风险评估：基于血清1，5-脱水葡萄糖醇的研究[J].中国全科医学，2015，18(5)：498-501.[www.chinagp.net]

Peng YF，Zhang Q，Cao L， et al.Risk assessment of diabetic retinopathy in Xinjiang：based on 1，5-AG[J].Chinese General Practice，2015，18(5)：498-501.

2型糖尿病(type 2 diabetes，T2DM)是由遗传因素、免疫功能紊乱、微生物感染及其毒素、自由基毒素以及精神因素等各种致病因子作用于机体导致胰岛功能减退、胰岛素抵抗等而引发的蛋白质、脂肪、水和电解质等一系列代谢紊乱综合征[1]。T2DM患者血糖一旦控制不好易引发肾、眼、足并发症，降低患者生存质量，其中糖尿病视网膜病变(diabetic retinopathy，DR)最为常见[1]。目前发病率也逐年增多。显然，在T2DM人群中，有效地预防和控制DR的发生显得尤为重要。因此，本研究基于血清1，5-脱水葡萄糖醇(1，5-AG)的检测，应用Logistic回归拟合出DR发生的概率方程，评估T2DM患者发生DR的风险。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选取2012—2014年在新疆医科大学第一附属医院就诊的新疆地区T2DM患者556例，通过眼底检查将T2DM患者分为T2DM并发DR组和T2DM非DR组，其中T2DM并发DR组252例，男120例、女132例；年龄(59.8±11.4)岁；T2DM非DR组304例，男136例、女168例；年龄(57.9±12.4)岁。T2DM诊断符合美国2010年美国糖尿病协会(Ameican Diabetic Association，ADA)标准[2]，DR的诊断符合2002年悉尼国际眼科学会议制订的DR国际标准[3]。T2DM排除标准：2型糖尿病并发足病、1型糖尿病、继发性糖尿病、妊娠期糖尿病、患有其他内分泌系统免疫疾病(如甲状腺功能亢进、系统性红斑狼疮、类风湿关节炎、结缔组织病、急慢性感染、恶性肿瘤等)以及癫痫或精神性疾病；DR排除标准：视盘周围大血管不清晰、超过1/3的眼底视野图像无法分级、眼底检查图像模糊而不能确诊、白内障以及青光眼等其他眼科疾病[4]。入选患者均不同程度地使用过降糖类药物，患者均为新确诊病例。

1.2 仪器与试剂 KDC-1044低速离心机，-80 ℃冷冻冰箱(中科美菱)，日立7600全自动生化分析仪及1，5-AG检测试剂盒(浙江夸克生物科技有限公司)，HLC-732 G7全自动HbA1c分析仪及HbA1c试剂(TOSOH公司)，罗氏2000全自动析仪及低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)试剂盒、尿酸(UA)试剂盒、载脂蛋白A(ApoA)、载脂蛋白B(ApoB)试剂盒、总胆固醇(TC)试剂盒、黄素单核苷酸(FMN)试剂盒、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C) 试剂盒、尿素(Urea)试剂盒、肌酐(Cr)试剂盒均购自德国罗氏诊断试剂公司。血清胱抑素C(Cys-C)试剂盒和脂蛋白(α)〔Lp(α)〕试剂盒购自浙江夸克生物科技有限公司。

1.3 标本采集和处理 患者分别抽取静脉血3～5 ml置于生化血清管(无抗凝剂)和EDTA-Na抗凝管，EDTA-Na抗凝全血颠倒混匀后立即行糖化血红蛋白(HbA1c)检测，生化血清管于离心机中以3 000×g离心10 min，分离血清后于-80 ℃分装保存备用，使用时一并在室温下解冻，并确保样品均匀地充分解冻。

1.4 生化指标检测方法 采用葡萄糖-吡喃糖氧化酶偶联两点法检测血清1，5-AG，高效液相色谱法(HPLC)检测HbA1c，己糖激酶法检测G-6P，比色法检测Urea和UA，免疫比浊法检测ApoA和ApoB，酶比色法检测HDL-C和LDL-C，免疫透射比浊法检测Lp(α)，氧化酶法检测TC，苦味酸法检测Cr，胶体金颗粒免疫比浊法检测Cys-C，氯化硝基四氨唑蓝法检测FMN。

2 结果

2.1 一般资料比较 两组患者性别比较，差异无统计学意义(χ2=0.461，P=0.497)。两组患者年龄、HDL-C、LDL-C、ApoA、ApoB、Lp(α)、TC、Urea、Cr、UA和汉族、T2DM家族史、心脑血管病史比较，差异均无统计学意义(P>0.05)；两组患者T2DM病程、Cys-C、FBG、HbA1c、FMN、1，5-AG和高血压患病率比较，差异均有统计学意义(P<0.05，见表1、2)。

表2 两组患者一般资料比较〔n(%)〕

2.2 Logistic回归分析及拟合概率方程的建立 以T2DM患者是否发生DR为因变量，以T2DM病程、高血压、HbA1c、FMN、Cys-C、FBG以及1，5-AG为自变量，采用逐步法，分析DR发生的相关危险因素。结果显示，高血压、T2DM病程、HbA1c、1，5-AG为DR发生的影响因素(P<0.05，见表3)。患高血压的T2DM患者发生DR的风险是未患高血压T2DM患者的4.137倍(P=0.008)；HbA1c每增加1%，发生DR的风险增加1.582倍(P=0.004)；T2DM病程每增加1年，发生DR的风险增加2.736倍(P=0.001)；血清1，5-AG水平每减少1 μmol/L，发生DR的风险增加0.981倍(P=0.009)。

基于Logistic回归分析结果，建立拟合的风险概率方程Logit(P)=-4.723+0.459(HbA1c)+1.420(高血压)+1.006(T2DM病程)-0.019(1，5-AG)。回归方程检验χ2=7.732，P=0.005；根据Hosmer-Lemeshow拟合优度检验χ2=8.961，P=0.346，方程有较好的拟合效果，同时，回代检验符合率为78.0%，方程评价效能较好。

2.3 概率方程的诊断性能评价 根据Logistic回归拟合出的风险概率方程诊断DR，对该方程的诊断价值进行评估，ROC曲线下面积为0.86，最佳诊断点为0.42，灵敏度为83.9%，特异度为77.1%(见图1)。

表3 T2DM患者发生DR的影响因素的Logistic回归分析

Table 3 Logistic regression analysis on influencing factors for DR of T2DM patients

影响因素βSEWaldχ2值P值OR值95%CI截距-47231596875800030009-高血压14200535703700084137(1449，11810)T2DM病程100602811196800012736(1545，4838)HbA1c04590161817000041582(1155，2167)1，5-AG-00190006913300030981(0969，0993)

注：-为无此数据

图1 风险概率方程的ROC曲线

组别例数年龄(岁)T2DM病程(年)HDL-C(mmol/L)LDL-C(mmol/L)ApoA(g/L)ApoB(g/L)Lp(α)(mg/L)TC(mmol/L)T2DM并发DR组252598±11427±10114±040293±086118±026100±02619665±19686542±112T2DM非DR组304579±12421±09104±029266±075117±024095±02417765±11630551±145t值0413-41821491-15210089-108401420302P值0680<0010013801280929027808870467组别Urea(mmol/L)Cr(μmol/L)UA(μmol/L)Cys-C(mg/L)FBG(mmol/L)HbA1c(%)FMN(mmol/L)1，5-AG(μmol/L)T2DM并发DR组629±2687391±284928557±91091131±074494±4678±153118±0801 71929±32685 T2DM非DR组646±7586716±247428894±91590984±038969±4170±142671±0629107044±52298t值-164-1621-0217-2069-44923208-3939-4605P值0101010508380039<00100002<0010<0010

注：T2DM=2型糖尿病，HDL-C=高密度脂蛋白胆固醇，LDL-C=低密度脂蛋白胆固醇，ApoA=载脂蛋白A，ApoB=载脂蛋白B，Lp(α)=脂蛋白(α)，TC=总胆固醇，Urea=尿素，Cr=肌酐，UA=尿酸，Cys-C=半胱氨酸蛋白酶抑制剂C，FBG=空腹血糖，HbA1c=糖化血红蛋白，FMN=黄素单核苷酸，1，5-AG=1，5-脱水葡萄糖醇

3 讨论

DR的发病机制复杂，最主要是由T2DM患者持续高血糖所致的微小血管损伤导致，其次是受高血压和血压波动的影响，虽然DR经过有效地治疗后，其致盲率可以减少90%[5]，但流行病学调查显示，DR是全世界范围内青壮年人群的首要致盲原因[6]，据研究表明，众多因素与DR的发病存在相关性，在T2DM人群中，糖尿病病程、血糖控制水平、高血压、HbA1c水平为DR发病的危险因素[7]。同时，Kim等[8]研究表明，1，5-AG与DR发生存在联系，DR患者血清1，5-AG水平显著降低。但以往研究多注重于单因素分析，并没有考虑诸多因素的综合影响，没有对T2DM人群中的DR发病风险做出量化的评估，因此，本研究基于新疆地区T2DM人群的调查研究，采用逐步Logistic回归(前进法)，结果显示高血压、HbA1c、T2DM病程以及1，5-AG与DR的发病存在密切联系。

Jee等[9]一项对于T2DM人群的研究表明，T2DM病程、HbA1c以及高血压为DR发生的独立危险因素，本研究结果与之相符。视网膜毛细血管对于持续的高血压变化异常敏感，长期的高血压或者血压波动会损伤微小血管，尤其对于视网膜毛细血管[10]。同时，持续的高血糖水平促使产生异常活跃的不成对电子自由基，增加脂质过氧化反应并且消耗机体的抗氧化剂，从而增加机体的氧化反应水平，损伤血管内皮[11]，进一步导致血清-视网膜屏障的破坏，继而引起毛细血管管腔狭窄和血流改变，从而通过蛋白质的非酶促糖基化、多元醇通路、蛋白激酶c活化、氨基己糖通路过度活化、氧化应激以及自由基形成等机制促进DR进展[12-13]，进一步提示长期的血糖异常会加重损伤。在此基础上，本研究结果显示，血清1，5-AG水平在DR患者中明显降低，为DR发生的危险因素，无论对于正常人群还是T2DM人群，血糖波动将损伤血管内皮细胞并且影响氧化应激效应，与微小血管损伤存在联系，而1，5-AG作为反映血糖波动的良好指标，其在血糖控制恶劣时显著下降，可见，血清1，5-AG水平与T2DM微小血管损伤存在密切联系，可能作为T2DM人群微小血管损伤的良好标志。

作为一项以人群为基础的调查研究，难以避免其局限性，此外，有研究还表明胰岛素抵抗、城市化、医疗条件差异、遗传易患性和表观遗传学等也是DR发生的危险因素[14]，而本研究因受条件限制并没有把上述因素纳入单因素分析，因此，运用该方程评估DR的发生风险，可能导致存在上述因素的T2DM患者患DR的风险被低估，有待进一步研究。

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(本文编辑：贾萌萌)

Risk Assessment of Diabetic Retinopathy in Xinjiang：Based on 1，5-AG

PENGYou-fan，ZHANGQiong，CAOLing，etal.

MedicalExaminationCenter，theFirstAffiliatedHospitalofXinjiangMedicalUniversity，Urumqi830011，China

Objective This study used Logistic regression analysis，based on 1，5-anhydroglucitol(1，5-AG)，to analyze the risk factors of diabetic retinopathy(DR)in Xinjiang，to establish risk probability equation.Methods From 2012 to 2014，in the First Affiliated Hospital of Xinjiang Medical University，556 T2DM patients were divided，by fundus examination，into groups A(T2DM complicated by DR，n=252)， B(T2DM without DR，n=304).Venous blood was drawn to detect the levels of high-density lipoprotein cholesterol (HDL-C)，low-density lipoprotein cholesterol(LDL-C)，apolipoprotein A(ApoA)，apolipoprotein B(ApoB)，lipoprotein(a)〔Lp(α)〕，total cholesterol(TC)，urea，creatinine(Cr)，uric acid(UA)，cystatin C(Cys-C)，fasting blood glucose(FBG)，glycosylated hemoglobin(HbA1c)，Flavin mononucleotide(FMN)，1，5-AG.This study used Logistic stepwise forward method to analyze the factors influencing DR development in T2DM patients，to fit Logistic regression probability equation and used Hosmer-Lemeshow test of goodness of fit and back substitution method to explore the fitting effect of the equation.Results There was no significant difference in gender，age，HDL-C，LDL-C，ApoA，ApoB，Lp(α)，TC，Urea，Cr，UA，Han nationality， T2DM family history，cardiovascular disease history between 2 groups(P>0.05)，and there was in T2DM duration， Cys-C，FBG，HbA1c，FMN，1，5-AG and hypertension prevalence(P<0.05).Logistic regression analysis showed that hypertension，T2DM duration，HbA1c，1，5-AG were factors influencing DR development(P<0.05).The risk probability fitting equation based on Logistic regression analysis Logit(P)=-4.723+0.459(HbA1c)+1.420(hypertension)+1.006(T2DM duration)-0.019(1，5-AG).Regression test χ2=7.732，P=0.005；Hosmer-Lemeshow test of goodness of fit χ2=8.961，P=0.346；back substitution coincidence rate was 78.0%，the assessment efficacy was good.The ROC curve under the area of risk probability equation diagnosing DR was 0.86，the best diagnosis point was 0.42，the sensitivity was 83.9%，specificity was 77.1%.Conclusion T2DM duration，hypertension，HbA1c，1，5-AG are the risk factors of DR development in Xinjiang.The establishment of probability equation is in favor of DR risk assessment，which is of some significance in reducing the DR development of T2DM patients in Xinjiang.

1，5-anhydroglucitol；Diabetic retinopathy；Risk factors；Probability equation；Xinjiang

国家高技术研究发展计划(863计划)(2011AA02A111)

830011新疆乌鲁木齐市，新疆医科大学第一附属医院医学检验中心

张朝霞，830011新疆乌鲁木齐市，新疆医科大学第一附属医院医学检验中心；E-mail：aliyun@163.com

R 587.26

A

10.3969/j.issn.1007-9572.2015.05.004

2014-09-08；

2014-12-09)