2型糖尿病患者血清成纤维细胞生长因子与阻塞性睡眠呼吸暂停综合征的相关性

戴丽芬，汪 成，李郑芳，程晓亮

（昆明医科大学第二附属医院 内分泌科，云南 昆明 650101）

阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征（OSAHS）是指由于上呼吸道阻塞性病变引起的睡眠中打鼾并伴有呼吸暂停、呼吸表浅、夜间反复发生低氧血症、高碳酸血症、睡眠结构紊乱、日间嗜睡等为特征的一系列临床综合征[1]。研究发现OSAHS与机体的糖代谢存在着密切联系。OSAHS患者中糖尿病的患病率>40%而糖尿病患者中OSAHS的患病率可达23%以上[2]。OSAHS越严重，血糖控制越差，发生糖尿病慢性并发症的危险性也越高。成纤维细胞生长因子21（FGF21） 是成纤维细胞生长因子家族的成员，大量研究发现FGF21与糖代谢存在着密切的联系。它具有持续调节糖代谢，逆转胰岛素抵抗，改善胰岛β 细胞功能等重要作用[3]。本论文以上述研究为线索，通过检测和比较血清FGF21在单纯T2DM患者与T2DM并OSAHS患者中的差异，结合机体糖、脂代谢的变化，分析T2DM并OSAHS患者中血清FGF21与OSAHS严重程度的相关性，探讨以上人群中FGF21水平的变化在OSAHS病情进展中的作用，这将有利于阐明缺氧及OSAHS是否会影响FGF21对糖代谢的调节作用，进一步了解OSAHS诱发和加重T2DM的可能机制，有利于深入探寻在组织或细胞内的一些特异性糖代谢调控信号通路、炎症反应和代谢应答，从而为预防和治疗OSAHS及T2DM提供更多的理论依据，有助于为研制新一代的抗糖尿病药物及抗糖尿病新方案提供线索；同时有利于评估T2DM患者发生OSAHS的危险性及在T2DM合并OSAHS的患者中，OSAHS病情的进展及预后，提高对OSAHS及其并发症的防治水平。

资料与方法

一、一般资料 选取昆医附二医院内分泌科2014年住院的T2DM患者56例，男性31例，女性25例，年龄在31-71（56.58±11.09） 岁。通过至少7h整夜P&D-9900睡眠呼吸记录分析系统仪进行监测，确定是否患有OSAHS及其严重程度。将受试者分为：T2DM无OSAHS组24例、T2DM并OSAHS（T2DM+OSAHS） 组32例。均排外冠心病、高血压、急慢性肝肾功能不全、糖尿病急性并发症、严重的心肺疾病等。

二、方法 采用P&D-9900睡眠呼吸记录分析系统仪进行PSG检查。采用双抗体一步夹心法酶联免疫吸附实验测定血清FGF21；使用OLYMPUSAUS400生化分析仪测定空腹（FPG） 及餐后2小时（2hPG）、甘油三酯（TG）、胆固醇（TC）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、ALT（谷丙转氨酶）、AST（谷草转氨酶）、血尿酸（UA）、血肌酐（Sc）r、血尿素氮（BUN） 等。用乳胶凝集反应法测定HbA1c；使用化学发光仪测定胰岛素（FINS） 及C肽。采用稳态模式评估法评价并计算胰岛素抵抗指数HOMA-IR=（空腹血糖×空腹胰岛素） ÷22.5。采用稳态模式评估法评价并计算胰岛素敏感指数HOMA-IS=1/（空腹血糖×空腹胰岛素）。

三、统计学分析 采用SPSS20.0统计软件进行统计分析。计量资料用均数±标准差（±s） 表示，两样本均数比较用t检验，两变量间相关分析用线性相关分析，多因素对FGF21的影响用多元逐步线性回归，以P<0.05为差异有统计学意义,以P<0.01为差异有显著统计学意义。

结 果

一、本研究中T2DM并OSAHS组患者的AHI明 显 高 于 T2DM 无 OSAHS 组 患 者 的 AHI［（23.67±15.55） 与（1.29±1.13），P＜0.001］，且T2DM 并OSAHS组患者的LSaO2（%） 低于T2DM无OSAHS组患者的LSaO2（%） ［（71.50±11.77） 与（80.18±8.91），P=0.011］。

二、本研究中T2DM并OSAHS组患者的空腹C肽值低于T2DM无OSAHS组患者的空腹C肽值［（2.47±1.51） 与（3.31±1.21），P=0.040］。

三、本研究中T2DM 并OSAHS组患者的FGF21水平低于T2DM无OSAHS组患者的FGF21水平［（115.10±86.19） 与（209.00±101.75），P=0.012］。见附表。

讨 论

成纤维细胞生长因子（fibroblast growth factor，FGF） 是由垂体和下丘脑分泌的多肽，是一类由23个成员（哺乳动物有22个） 组成的具有多种生物学功能的细胞因子家族。2000年Nishimura等人首先从小鼠的胚胎中分离出含有210个氨基酸的FGF21[4]，与其它FGFS不同，FGF21缺少其它成员所具有的肝素结合区域，能够从表达器官区域分泌至其它区域，作为一个内分泌因子发挥相应的生物学功能[5]。

近年的研究显示FGF21与糖、脂代谢存在着密切的联系。在肝脏中，FGF21具有增强脂肪酸氧化从而增强脂解的作用和生酮作用，降低血清TC、LDL和TG的水平，同时提高血清HDL水平[6]；提高脂肪利用率，增加能量消耗，促进脂质排泄以及减少肝细胞脂肪病变，减轻高脂饮食诱导的脂肪肝，改善高脂饮食导致的肥胖[7]。在脂肪组织中，FGF21具有促进脂肪组织摄取葡萄糖，抑制胰高血糖素分泌，促进胰岛素合成，提高胰岛素的敏感性，逆转胰岛素的耐受性，对抗高糖毒性及高脂毒性，保护胰岛β 细胞，抑制β 细胞凋亡等[3]。

附表 T2DM伴OSAHS组与T2DM无OSAHS组中各项指标比较

附表 T2DM伴OSAHS组与T2DM无OSAHS组中各项指标比较

注：**P<0.01，*P<0.05

组别 T2DM伴OSAHS组例数／男/女 32(18/14)年龄／y 56.86±11.43 T2DM无OSAHS组24(13/11)56.36±11.03 P值0.875糖尿病病程／y 6.28±5.07 8.80±6.60 0.288 BMI 25.40±2.52 24.15±3.46 0.164颈围／cm 37.80±2.45 36.47±2.41 0.062腰围／cm 82.18±2.02 81.35±2.9 0.243 WHR 0.84±0.03 0.83±0.03 0.652 AHI 23.67±15.55** 1.29±1.13** <0.001 LSaO2／% 71.50±11.77* 80.18±8.91* 0.011 SBP／mmHg 127.14±6.21 123.77±15.36 0.295 DBP／mmHg 79.29±6.51 75.91±7.04 0.089 FPG／mmol/L 9.20±4.02 7.70±2.84 0.214 2hPG／mmol/L 14.00±6.42 13.00±3.20 0.609 HBA1C／% 8.80±3.32 8.60±2.41 0.839 FINS／mIU/L 13.20±13.68 9.60±11.74 0.430空腹C肽／ng/mL 2.47±1.51* 3.31±1.21* 0.040 HOAM-IR 5.00±4.72 3.70±5.34 0.499 HOAM-IS 0.0185±0.0217 0.0276±0.0231 0.164 ALT／U/L 33.57±31.25 35.27±32.88 0.854 AST／U/L 30.68±17.92 30.86±13.36 0.967 UA／umol/L 367.50±111.98 312.55±73.22 0.052 BUN／mmol/L 4.95±1.68 4.32±1.08 0.115 Scr／umol/L 73.93±26.71 69.95±13.85 0.351 TC／mmol/L 4.85±1.79 4.49±0.94 0.366 TG／mmol/L 4.00±6.87 2.90±2.23 0.430 LDL／mmol/L 2.76±1.03 2.45±0.75 0.239 HDL／mmol/L 0.91±0.23 0.96±0.36 0.526

有研究发现机体FGF-21的水平与WHR、SBP、FPG、HBA1c、HOMA-IR、超敏C反应蛋白（hs-CRP） 呈正相关，FINS、HOMA-IR、LDL-C和超敏C反应蛋白（hs-CRP） 是血清FGF-21的独立相关因素[8]。范莹莹等研究发现2型糖尿病患者空腹血浆FGF-21的水平与TG、FINS、HBA1c呈明显正相关，与TC呈明显负相关，TC、TG、LDL-C是影响血浆FGF21的独立相关因素[9]。

在特定的靶组织和器官，很多与代谢联系的关键因子和信号途径都与FGF21的调控机制相关，由于OSAHS和FGF21均与机体的糖代谢有着密切的联系，推测它们之间可能存在着相互影响和相互制约。OSAHS与糖代谢紊乱密切联系，而FGF21可以调节糖代谢，我们推测FGF21可能是联系糖代谢及OSAHS的一个重要环节。OSAHS引起的睡眠呼吸紊乱可能对血清FGF21水平有一定的影响。

根据我们的研究结果结合文献分析，我们认识到OSAHS对糖代谢中FGF21的影响十分复杂。一方面OSAHS引起缺氧、氧化应激导致胰岛功能受损造成FGF21水平降低；另一方面OSAHS通过影响PPAR的基因表达来影响FGF21活性。而FGF21活性的强弱、水平的高低决定着其对糖代谢调节作用的大小。

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