化痰法治疗肝癌的研究

2015-02-20谢晓蔚,杨金坤

长春中医药大学学报 2015年6期

化痰法治疗肝癌的研究

谢晓蔚，杨金坤*

(上海中医药大学附属龙华医院肿瘤一科，上海 200032)

摘要：现代病机研究从宏观视角和微观角度探索了“痰”在原发性肝癌发生、发展及转移中作用，明确了“痰”是肝癌产生的物质基础，发展了肝癌的痰证学说。临床实际中，化痰法治疗肝癌在控制瘤体、延长生存期、改善症状、改善生活质量等方面表现出较好的疗效，尤其是名老中医的治则治法值得进一步开发研究。实验研究方面也从分子水平上探索了单味化痰类中药以及中药复方治疗肝癌的机制与抑制肝癌细胞生长、促进肝癌细胞凋亡、抑制肿瘤血管生成、干扰细胞周期、抑制肿瘤细胞DNA 合成等有关。

关键词：原发性肝癌；肝肿瘤；化痰法

DOI:10.13463/j.cnki.cczyy.2015.06.021

中图分类号：R273文献标志码：A

文章编号：2095-6258(2015)06-1153-04

基金项目：国家中医药管理局中医临床指南应用评价项目( 肝癌)[ZYYBZ-2013(PJ26)]。

作者简介：谢晓蔚(1991-)，女，硕士研究生，主要从事中西医结合治疗消化系恶性肿瘤的研究。

收稿日期:(2015-05-19)

*通信作者：杨金坤，电话-13621935353，电子信箱-jinkunyang@126.com

Advances in phlegm treatment of liver cancer

XIE Xiaowei, YANG Jinkun*

(Tumor Department Longhua Hospital Affiliated to Shanghai University of Traditional Chinese Medicine,

Shanghai 200032, China)

Abstract：Phlegm resistance is one of the important pathogenesis of malignant tumors, liver cancer as well. Modern pathogenesis research from the macro perspective and micro perspective to explore the “phlegm” occurred in primary liver cancer development and metastasis in effect, a clear “sputum” is the material basis of liver cancer produced phlegm syndrome theory developed liver cancer. Clinical practice, phlegm Treatment of liver cancer in control tumor and prolong survival and improve symptoms, improve quality of life demonstrated a good effect, especially worthy of old TCM therapeutic principle for further research and development. Experimental research also explored the molecular level of a single flavor phlegm medicine and traditional Chinese medicine to treat liver cancer mechanisms and inhibition of liver cancer cell growth and promote apoptosis of liver cancer cells and inhibit tumor angiogenesis, interfere with cell cycle, inhibition of tumor cell DNA synthesis related.

Keywords：primary liver cancer; liver cancer; removing phlegm method

原发性肝癌是我国常见的恶性肿瘤之一，其起病隐匿，且预后不佳，目前以多学科的综合治疗为主[1]，中医药是其中重要的一部分。近几年来，化痰法治疗肝癌在病因病机、临床应用、实验研究等方面均取得一定进展，综述如下。

1病因病机

“水”“湿”“痰”“饮”等物质均为人体“水液”代谢障碍而形成的病理产物，并且作为一种新的致病原因作用于人的机体，从而导致脏腑功能失调，引起许多复杂的病理变化。痰饮有狭义和广义之分。狭义痰饮是指经呼吸道咳出的分泌物，而广义痰饮除狭义痰饮的概念之外还包含滞留于体内，因水湿凝聚而成的痰饮水邪及无形之痰饮病证[2]。恶性肿瘤的病机较为复杂，痰浊内阻作为恶性肿瘤重要的病因病机之一，古代医家已有表述[3]。《局方发挥》：云“自积成痰。”《外科正宗·瘿瘤论》指出，瘤的病因“全是痰气凝结而成”，《丹溪心法》曰：“痰挟瘀血，遂成窠囊。” 朱丹溪还提出：“凡人上、中、下有块者，当是痰，痰之为物，随气升降，无处不到”[4]。这些均提示“痰”是肿瘤形成和发展的过程中重要的病理产物，“痰”也是一个新的致病因素，可以造成病情进展，肝癌亦不例外[5]。痰也是促进肿瘤转移的重要因素。清·沈金鳌《杂病源流犀烛》谓：“痰之为物，流动不测，故其为害，上致巅顶，下至涌泉，随气升降，周身内外皆到，五脏六腑俱有。”这与恶性肿瘤在转移时存在痰随气血流动的特点相吻合[6]。当代医家也对痰证理论做了很多方面的研究。李以义[7]认为，肿瘤细胞和由肿瘤细胞刺激细胞间质而产生的组织蛋白酶、胶原酶、溶酶体酶、糖苷酶和水解酶等这些物质应视为痰浊，这些痰浊作为一种病理产物可促使肿瘤细胞的增殖和转移。痰具有很多特点，如随气升降，无处不到，多变，易行，易聚，易夹火、夹瘀、成毒，其病理变化较为复杂。存在于肿瘤细胞间质中的代谢物积聚、增多后，肿瘤细胞间质的结构发生改变，这可以促进肿瘤细胞生长、侵袭以及转移，这种病理特征与痰的特点相似[8]。王书杰等[9]认为，肝癌患者的全血黏度以及血浆黏度上升是痰浊的微观显现。痰浊和血脂的代谢异常之间含有一定关系，血脂的升高会造成血浆黏稠度的增加，脂质因沉积于血管壁从而生成痰浊；另一方面，脂质还可以直接作用在血管中的轴流成分从而导致微小血栓的形成。循环的障碍，微小血栓的形成等都可被认为是痰浊在血液流变过程中所形成的结果。梁玉莹等[10]认为细胞黏附因子的生理病理特点，如黏滞性、易行性、导致血液黏稠性增大等，与无形之痰致使肿瘤转移的机制十分相似。肝癌细胞的细胞黏附因子表达水平升高可促进肝癌细胞间的同质黏附，进而促进肿瘤微栓的生成。细胞黏附因子还可使肿瘤细胞分泌加速细胞外基质降解的物质，如蛋白水解酶，这使得肿瘤细胞的扩散变得容易。

2治疗

2．1辨证治疗孙超等[11]认为肝癌的证型虽然复杂多样，但分析肝癌患者的临床表现，脾虚湿困、湿热毒聚、肝肾阴虚这3种证型是最为常见的，故分别予“健脾化痰”“清热化痰”“滋阴化痰”3种治法，结果表现出较好的临床疗效。任凤梅等[12]认为“痰”的产生，是由肺脾肾三脏功能失调而导致，肝癌患者多属本之已虚，痰之已成，而停于体内，常为实证，所以肝癌辨证以本虚标实为多。治疗上则以化痰软坚为主，治在肺、脾、肾。对于肝癌患者尤其是处于中晚期的患者而言，治疗当予化痰解毒法，具体用药应选择具有抗癌散结功效的软坚化痰类药物，例如生半夏、胆南星、白僵蚕、山慈菇、决明子、海浮石、海蛤粉、生牡蛎、浙贝母、泽漆、皂角刺、全蝎、白芥子等。同时还应根据“痰”的发生不同，采取不同的治法，如郁痰宜开之，顽痰宜软之，湿痰宜燥之等，通过祛除有形之痰邪，使得结毒无所依附而消散。王慧英[13]在临床诊疗过程中发现肝癌患者以痰凝为主，故治疗肝癌注重祛除痰浊，综合的使用了健脾利湿、燥湿化痰、清化痰热等法，具体方药上采用二陈汤合三仁汤并临证加减，收到了延长患者生存期，提高生活质量等方面的良好疗效。2．2名老中医的治则治法朱良春认为应重视僵蚕软坚散结、化瘀消瘤的作用，在临床上常加以配伍成蜣蛭散治疗原发性肝癌，药物组成：蜣螂、僵蚕、全蝎、蜈蚣、水蛭、壁虎、五灵脂各等分，用法为研极细末，5 g/次，2 次/d，口服。该方具有消瘤止痛等作用，且抗癌药效较强[14]。邓中甲认为，肝癌患者大多数会接受放、化疗，对其正气的消耗较大，所以在治疗上应当遵循祛邪与扶正并重的法则，既要祛除痰瘀等病理产物，又要扶人体之正气，临证之际多采用柴芍六君子汤合五苓散作为底方，同时佐以白芥子、海蛤壳、瓦楞子、海藻、昆布、浙贝母等化痰软坚类中药，三七粉、三棱、莪术等化瘀抗癌类中药，其可渐收全功[15]。魏品康认为肝癌的发生过程中，肝郁脾虚、恶痰结聚是主要病机。并指出，肝癌即为“恶痰”凝滞于肝内。临证常用逍遥散疏肝健脾化痰；并配伍制半夏、胆南星来祛顽痰、恶痰；蜈蚣、全蝎用来剔络搜痰、抗癌止痛。在临床上获得了缓解症状、延长患者生命的良好效果[16]。周仲瑛认为“痰”是构成癌组织的有形成分之一，具有胶着黏腻，难以消散等特点，故而化痰散结是治疗肝癌的最基本治法。临证之际常使用如夏枯草、生牡蛎、半夏、天南星、白附子、山慈菇、泽漆、白芥子、僵蚕、贝母、海藻、昆布、瓦楞子、海蛤壳、郁金等具有化痰作用的药物，收到满意疗效[17]。2．3静脉制剂吕芳芳[18]采用消癌平注射液结合西医常规治疗中晚期原发性肝癌40例，并与40例单纯西医常规治疗的病例作为对照，观察的结果显示治疗组的血清总胆红素、丙氨酸氨基转移酶在治疗后明显改善(P<0．05) 。治疗组治疗后的AFP水平低于对照组治疗后(P<0．05) 。治疗组的1年生存率为37．5%，对照组的1年生存率为20．0%，2组的生存率比较，P<0．05，治疗组优于对照组。研究结果表明消癌平可以提高生存率，改善临床指标。实验研究[19-20]也证实，消癌平注射液通过抑制肿瘤细胞的增殖、抑制肿瘤的血管生成、清除自由基以及诱导肿瘤细胞凋亡等发挥抗肿瘤作用。消癌平还可抑制AFP的分泌，使肝癌细胞向正常方向分化[21]。2．4中西医结合文庆贤等[6]观察了化痰祛瘀方(组成：土鳖虫、半夏、浙贝母、炙鳖甲、绞股蓝、丹参等)联合肝动脉化疗栓塞术( TACE) 治疗中晚期原发性肝癌的临床疗效。将68例中晚期肝癌患者随机分为对照组 ( TACE 治疗)和治疗组( 化痰祛瘀方加TACE 治疗) 。结果显示，治疗组与对照组的近期总有效率分别为65． 71%和42． 42%(P< 0． 05) ；治疗组的肝功能指标如谷丙转氨酶、谷草转氨酶、谷氨酰转肽酶的下降水平明显优于对照组(P< 0． 05) ;治疗组在改善患者生活质量( KPS 评分) 及中医证候(腹胀、便溏、纳差、乏力、胁痛) 等方面具有优势(P<0． 05) 。研究表明化痰祛瘀方联合TACE 治疗中晚期肝癌可以有效改善患者肝功能、生活质量及中医证候。宋来成等[22]对72例大肝癌患者行TACE后序贯RFA治疗，术后所有患者均服用中药健脾化痰方(组成：党参、黄芪、当归、白术、茯苓、红花、八月札、青皮、生牡蛎、醋鳖甲、制胆南星、半夏、薏苡仁、海藻、炙甘草)。结果显示大肝癌TACE序贯RFA治疗后6 个月、1、2、3 年生存率分别为97． 2%、73．6%、47．2%、33．3%。研究表明,化痰中药联合TACE后序贯RFA是治疗大肝癌的一种有效治疗模式。陈佐云[23]采用化痰祛瘀消瘤方(组成：黄芪、夏枯草、海藻、白花蛇舌草、鸡内金、浙贝母、莪术、桃仁、蒲公英、枳实、青皮、玄参等)为主配合肝动脉化疗栓塞治疗肝癌30例，并设对照组。结果显示治疗组疗效明显高于对照组。治疗组1、2年的生存率明显高于对照组。治疗组治疗前后生活质量评分比较明显优于对照组。2组近期疗效及瘤体大小变化，治疗组有效率明显高于对照组。表明化痰祛瘀消瘤方可有效缩小肿瘤，延长患者生存期，提高生活质量。

3化痰中药的实验研究

3．1单味化痰中药的实验研究凋亡诱导是癌症治疗的一个重要主题[24]。张立明等[25]使用四氮噻唑蓝比色法检测了三叶青黄酮对于肝癌细胞的抑制增殖作用，在光学显微镜、荧光显微镜下进行形态学观察，并且使用DNA琼脂糖凝胶电泳及流式细胞仪研究分析了三叶青黄酮对肝癌细胞的诱导凋亡作用。结果显示三叶青黄酮可以显著抑制SMMC-7721肝癌细胞生长，并且具有浓度依赖性。在光学显微镜以及荧光显微镜下观察后发现了细胞凋亡现象，表明三叶青黄酮对肝癌细胞有诱导凋亡的作用，具有抗肝癌的药用价值。皂角刺是豆科植物皂荚的干燥棘刺，性辛温，功效祛风化痰、败毒攻毒。研究表明，皂角刺提取物在浓度为50 mg/kg时对小鼠肝癌H22移植性肿瘤生长的抑制率为39．88%，而浓度为100 mg/kg时对小鼠肝癌H22移植性肿瘤生长抑制率为46．63%，而且皂角刺提取物可以提高荷瘤小鼠的细胞因子IL-2、IL-6、IL-12、TNF-α的表达水平[26]；抑制人肝癌细胞的增殖, 促进肝癌细胞凋亡[27]；通过对肝脏的TGF-β1mRNA信号的高表达从而抑制肝癌细胞的增殖[28]；增强Sm ad4基因的表达和下调Sm ad7基因的表达[29]。半夏性味辛温，具有降逆止呕、燥湿化痰、消痞散结的功效。研究表明，半夏醇提取物作用于人肝癌HepG2细胞24、48、72 h，对HepG2细胞的增殖均有显著抑制作用，且抑制作用随剂量增加而增强，其中浓度在400 μg/mL、作用72 h时抑制率可达54．7%；半夏醇提取物还能使HepG2细胞阻滞于G0/G1期，当剂量为400 μg/mL时比例达66．5%±2．1%；还可使cyclin D1、c-myc和β-catenin蛋白表达显著下降，这提示半夏醇提物可通过调控周期相关蛋白cyc-lin D1、c-myc和β-catenin的表达，使HepG2细胞周期阻滞于G0/G1期而抑制其增殖[30]。3．2复方的实验研究卜凡儒等[31]观察化痰祛瘀方含药血清对肝癌细胞血管内皮生长因子(VEGF)表达的影响。将健康SD大鼠随机分成大剂量组、小剂量组和正常血清组。使用MTT法检测化痰祛瘀方含药血清对肝癌细胞株增殖的抑制作用，并且使用Western bolt 技术、免疫荧光技术观察VEGF 蛋白表达的变化。结果显示化痰祛瘀方含药血清可以抑制肝癌细胞HCCLM3的增殖活力，这种抑制作用呈剂量相关性。还显示化痰祛瘀方含药血清可以明显的使肝癌细胞内的VEGF 蛋白表达量降低。说明化痰祛瘀方含药血清是通过抑制VEGF的表达从而实现抑制肝癌细胞的生长作用。

4小结

综合近年来的有关文献，现代病机研究从宏观视角和微观角度探索了“痰”在原发性肝癌发生、发展及转移中的作用，明确了“痰”是肝癌产生的物质基础，是肿瘤微环境的重要组成部分。临床观察结果表明，化痰法治疗肝癌可以起到稳定瘤体、减轻肿瘤负荷、延长生存期、提高患者生活质量及降低AFP等作用。但多数试验样本量较小，大多为单中心、非随机临床观察，证据强度较弱。实验研究结果表明，化痰类中药在抑制肝癌细胞生长、促进肝癌细胞凋亡、抑制肿瘤血管生成、干扰细胞周期、抑制肿瘤细胞DNA 合成等方面有一定的作用，且抗肝癌功效具有时间及浓度依赖性。

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