影响肝癌血管生成的相关信号通路

陈启亮，唐东昕，龙奉玺

（贵阳中医学院，贵阳 550002）

影响肝癌血管生成的相关信号通路

陈启亮，唐东昕，龙奉玺*

（贵阳中医学院，贵阳 550002）

肝癌发生是一个多因素参与，多途径形成的复杂病理发展过程。肿瘤血管靶向治疗一直是医学研究的前沿热点课题，研究发现血管内皮生长因子、血小板衍生长因子、血管生成素、成纤维细胞生长因子、DSL、肝细胞生长因子、磷脂酰肌醇3-激酶、转化生成因子-β、凋亡抑制蛋白因子、Wnt等信号通路参与了肝癌的形成，肝癌血管生成信号通路的研究为肝癌的治疗带来新的途径和希望。

肝癌;血管生成;信号通路;生长因子

肝癌是消化系统中常见的恶性肿瘤之一，在全球范围内男性发病率位居第5位，女性发病率位居第7位，而其病死率男性排名第2位，女性排名第6位，其5年生存率只有7%［1-2］。血管生成在肝癌的进展过程中具有重要作用，1971年Folkman［3］首次提出了肿瘤血管生成的概念，认为肿瘤的生长、增殖均与血管生成密切相关。关于肝癌血管生成信号通路及其相应药物的研究随之迅速发展。目前发现了血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）及其受体（VEGFR）等一系列的信号通路，现就近年来肝癌的血管生成信号通路的研究进展作一综述。

1 VEGF/VEGFR

目前VEGF是公认已发现最主要的肝癌血管生长因子之一，在肝癌新生血管形成及肿瘤生长和转移过程中起重要作用。VEGF是一种多样生物功能的糖蛋白，能高度特异性地增强血管内皮细胞和淋巴管内皮细胞的有丝分裂［4］。VEGF通过与 VEGFR结合，活化下游信号转导途径，释放各种生长因子和细胞因子，促进肿瘤周围新生内皮细胞的迁移、增殖、生存，同时蛋白水解酶、间质胶原酶等过度表达来降解基底膜和基质，从而诱导成纤维细胞分泌细胞外基质，最终形成新的肝癌血管［5］。已发现 VEGF有VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D、VEGF-E 和胎盘生长因子（PIGF），VEGFR包含 VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3。其中VEGF-A可以增强血管通透性因子，增加肿瘤血管渗漏和水肿;VEGFR-2直接参与血管生成，介导内皮细胞的生长和渗透，所以VEGF-A/VEGFR-2是控制血管生成的关键途径［6］。

2 PDGF/PDGFR

血小板衍生长因子（PDGF）是由多种细胞分泌的一种细胞因子，以自分泌或旁分泌的方式作用于组织细胞。已知PDGF家族包括PDGF-A、PDGF-B、PDGFC及PDGF-D，与PDGF结合的受体（PDGFR）有PDGFR-α和PDGFR-β两个亚型。PDGF与PDGFR结合形成二聚体后，在细胞内的酪氨酸残基位点发生自身磷酸化，并激活一系列下游信号通路。PDGF-α与器官发育有关，而且通过募集表达VEGF的成纤维细胞，间接在肿瘤的血管生成中发挥作用［7］。PDGFR-β表达于周细胞，在内皮细胞不表达，所以该通路促进肿瘤生长的机制是通过募集周细胞使肿瘤血管成熟，研究发现PDGF-D及其受体PDGFR-β在HCC组织中高表达，其表达率显著高于癌旁肝组织和正常肝组织［8］。

3 Ang/Tie

血管生成素（Ang）在机体和肿瘤血管生成中发挥着重要的作用，目前已发现Ang-1、Ang-2、Ang-3及Ang-4四种配体，其中Ang-1、Ang-2两个配体和其共同的受体Tie-2与血管生成密切相关，尤其是Ang-2特异表达于肿瘤组织的血管重建区，参与肿瘤血管的新生，并影响肿瘤的生长和转移［9］。其中Ang-1主要是维持血管稳定和成熟，并且与Ang-2竞争结合Tie-2［10］。研究表明，Tie-2不仅表达在血管内皮细胞上，而且还表达在肝癌组织中的血管平滑肌细胞上，提示肝癌组织中，通过Ang-2和Tie-2信号传导通路，促进血管内皮细胞及平滑肌细胞增生、塑型及毛细血管出芽，形成新的血管［11］。

4 FGF/FGFR

成纤维细胞生长因子（FGF）是由垂体和下丘脑分泌的多肽，能促进成纤维细胞有丝分裂、中胚层细胞的生长，还可刺激血管形成，在创伤愈合及肢体再生中发挥作用。碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）对内皮细胞有趋化性，可以刺激内皮细胞的移动、分裂、增殖，同时也刺激内皮细胞释放基底膜降解酶，促进新血管形成，使内皮细胞向细胞间质侵入。bFGF与VEGF是具有协同作用的，而且可以刺激VEGF的高表达。有研究表明，FGF能与VEGF协同促进肝癌血管的形成和肿瘤恶化，FGF阻断剂对VEGF受体调节因子有抑制作用［12］。吴维等［13］在体外培养的条件下，通过使用健康人体外周血进行实验得出，外周血单个核细胞在血管内皮细胞生长因子和碱性成纤维细胞生长因子体外联合诱导下，可分化为血管内皮细胞。

5 DSL/Notch

Notch基因编码一种膜蛋白受体，由Notch受体、Notch配体（DSL蛋白）及细胞内效应器分子（CSLDNA结合蛋白）三部分组成。目前已经发现有4种Notch受体及5种 Notch配体。DLL4和 Jaggedl是Notch信号的两个重要配体，最近的研究表明，肿瘤血管形成被DLL4和Jaggedl严格调控。多种肿瘤模型研究发现，阻断DLL4/Notch信号产生了大量的无功能血管，导致肿瘤组织局部缺氧和血流灌注减少，从而抑制了肿瘤生长［14］。然而上调的DLL4会与邻近细胞的Notch配体结合，从而负反馈调节VEGFR-2的表达［15］。程锐等［16］发现 Notch4基因与肝细胞癌中血管生成拟态（VM）的形成存在明显的正相关，可能成为肝细胞癌抗血管生成治疗的新靶点。

6 HGF/C-met

肝细胞生长因子（HGF）是一种肝细胞特有的血小板衍生促有丝分裂剂，酪氨酸激酶受体C-met的配体，该信号通路能诱导细胞增殖、分散、迁移、器官形态形成及血管产生等一系列生物效应，这对组织修复和胚胎发育起着重要作用。该通路在肿瘤中可以影响肿瘤细胞间的黏附，促进肿瘤细胞的迁移，促进细胞外基质降解和细胞增殖，HGF经自分泌或旁分泌与C-met相互作用激活酪氨酸激酶，直接刺激内皮细胞的增殖、迁移并形成血管样结构［17］。

7 PI3K/Akt

磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）是细胞内重要的信号传导分子，参与调节细胞的增殖、凋亡与分化等生理过程。Akt是一种丝氨酸/苏氨酸激酶，约由480个氨基酸残基组成，与蛋白激酶A（PKA）和蛋白激酶C（PKC）高度同源，是PI3K的主要下游效应分子之一。有研究表明，通过 PI3K/Akt信号通路激活激酶p70S6K1和HDM2可以调控VEGF和缺氧诱导因子1（HIF-1）的表达［18］。实验证明，Akt介导的下游底物girdin的磷酸化，可以促进VEGF介导的内皮细胞的迁移和血管的形成［19］。

8 TGF-β/Smad

转化生成因子-β（TGF-β）是属于一组新近发现的调节细胞生长和分化的TGF-β超家族，Smads家族蛋白在TGF-β信号从细胞表面受体传导至细胞核的过程中起到关键性作用。TGF-β/Smad信号传导通路是TGF-β信号传导调节肝星状细胞（HSC）活化、促进细胞外基质（ECM）生成的主要途径［20］。TGF-β信号通路能直接诱导一些关键的血管生成介质和金属蛋白酶（EMT）表达升高，Alk1作为TGF-β的Ⅰ型受体，与配体结合后，使得Smad1/5/8磷酸化，诱导内皮细胞增殖和迁移，参与新生血管形成［21］。TGF-β诱导产生的结缔组织生长因子（CTGF）也可加速肿瘤微环境中血管生成［22］。

9 XAF1/XIAP

XIAP作为凋亡抑制蛋白因子（IAP）家族中一员，在恶性肿瘤中呈高水平表达，XIAP相关因子1（XAF1）被发现是可以拮抗XIAP抗凋亡作用的蛋白，XAF1对XIAP蛋白因子的拮抗作用使其可能成为一个新的、潜在的肿瘤抑制因子［23］。有研究表明XAF1与腺病毒Ad/F35结合，Ad5/F35-XAF1能抑制肝癌血管生成与VEGF表达［24］。

10 Wnt/β—catenin

Wnt/β—catenin信号通路可以促进新生血管内皮细胞（EC）的增殖，能明显上调VEGF的表达，间接降解细胞外基质（ECM）中的成分和血管基膜，还能够激活多种细胞因子、趋化因子、生长因子，并且这些蛋白酶降解ECM产生的水解片段也能够调节肿瘤血管生成［25］。

11 结语

肝癌发生是一个多因素参与，多途径形成的复杂病理发展过程。肿瘤血管生成的概念被提出以来，探讨肿瘤血管靶向治疗一直是医学研究的前沿热点课题。经过几十年研究发现，许多信号通路参与了肝癌的形成，肝癌血管生成信号通路的研究为肝癌的治疗带来新的途径和希望，并相继研发了多种具有靶向性的药物，目前需要根据治疗过程中出现的新问题，不断进行深入研究与验证，为肝癌患者带来福音。

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Influencing signaling pathways of liver cancer angiogenesis

CHEN Qiliang，TANG Dongxin，LONG Fengxi*
（Guiyang College of TCM，Guiyang 550002，China）

Liver cancer is a complex pathological process with many factors involved and multi way formed.Tumor vascular targeting therapy has been the forefront and hot topic in medical research.Study found that Vascular endothelial growth factor（VEGF），Platelet-derived growth factor（PDGF），Angiogenin，Fibroblast growth factor（FGF），DSL，Hepatocyte growth factor（HGF），Phosphatidylinositol 3-kinase（PI3K），Transforming growth factor β，Apoptosis protein factor and Wnt signal pathway is involved in the formation of liver cancer.Liver cancer angiogenesis research of signaling pathways bring new ways and hope for the treatment of liver cancer.

liver cancer;angiogenesis;signal pathway;growth factor

R256.4

A

2095－6258（2015）04－0844－04

10.13463/j.cnki.cczyy.2015.04.070

国家自然科学基金地区科学基金项目（8140691）;贵州省科技基金项目（黔科合J字［2010］2270号）。

陈启亮（1990－），男，硕士研究生，主要从事中医及民族医药的文献整理及理论挖掘。

龙奉玺，副教授，博士，电话－13985431412，电子信箱－39854265@qq.com

2015－03－06）