瑞舒伐他汀联用厄贝沙坦逆转颈动脉斑块的研究

曾妍，陈卫钦

（湖南省职业病防治院，湖南 长沙 410007）

·临床论著·

瑞舒伐他汀联用厄贝沙坦逆转颈动脉斑块的研究

曾妍，陈卫钦

（湖南省职业病防治院，湖南 长沙 410007）

目的探讨颈动脉粥样硬化患者应用瑞舒伐他汀或联用厄贝沙坦对颈动脉斑块的影响。方法选取该院2013年1月-2014年1月经颈动脉彩超检查证实有颈动脉粥样斑块的60例患者，随机分为两组，每组30例，A组给予瑞舒伐他汀10 mg/d加厄贝沙坦150 mg/d服12个月，B组给予瑞舒伐他汀10 mg/d服12个月，并观察治疗前、治疗后12个月两组血脂水平及颈动脉斑块总数、斑块面积及斑块性质以及颈动脉中层厚度的变化。结果①60例患者经瑞舒伐他汀钙联用或不联用厄贝沙坦治疗12个月后粥样硬化斑块面积及颈动脉IMT与治疗前比较差异有统计学意义（P<0.05）。两组TC、TG及LDL-C与用药前明显下降（P＜0.05）；②对颈动脉斑块的改善A组优于B组，差异具有统计学意义（P<0.05）。结论①调脂药物瑞舒伐他汀能够降低高脂血症颈动脉粥样硬化患者血清中TC及LDL－C水平。②瑞舒伐他汀联用厄贝沙坦促使颈动脉粥样硬化患者斑块面积减少，并具有促进颈动脉软斑块趋于稳定的作用，效果优于单独用瑞舒伐他汀组。

瑞舒伐他汀；厄贝沙坦；颈动脉粥样斑块

动脉粥样硬化可以导致许多心脑血管疾病，而高脂血症及颈动脉粥样硬化斑块形成是心血管事件发生的重要危险因素，血脂异常可导致动脉粥样硬化性心血管疾病及冠心病的发病率、患病率乃至致死致残率显著增加，故抗动脉粥样硬化治疗对人类社会提高生活质量来说非常重要。各项大规模的临床实验也已肯定，他汀类药物通过降低血脂而降低心血管事件的发生率，瑞舒伐他汀作为新型强降脂药物，已有研究表明它有抗动脉粥样硬化作用，而厄贝沙坦是一种新型血管紧张素Ⅱ受体阻断剂，研究发现厄贝沙坦也有改善动脉硬化的作用，本研究将两者联用于颈动脉粥样硬化患者观察能否起到协调作用，可进一步证实两者可作为心血管疾病高危人群的一级预防用药。有非常大的临床应用价值和意义。

1 资料与方法

1.1 入选标准

①颈动脉斑块为不稳定（低回声）斑块者，或伴有颈动脉血流改变，血管壁弹性下降；②患者依从性好；③伴有高血压、冠心病者可入选。

1.2 排除标准

①年龄大于90岁；②有明确对试验药物过敏或有严重不良反应的；③确诊的恶性肿瘤患者；④有明显肝肾功能障碍的或心力衰竭的患者。

1.3 患者资料

选取我院门诊、住院及体检中心2013年1月-2014年1月经颈动脉彩超检查证实有颈动脉粥样斑块并自愿参加临床试验的60例患者作为观察者，均符合上述入选标准。将观察者随机分为A组和B组。A组30例。其中，男21例，女9例；年龄50～77岁；平均66.5岁；合并冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病）3例，高血压9例，糖尿病5例。B组30例。其中，男20例，女10例；年龄49～78岁；平均65.7岁；合并冠心病4例，高血压8例，糖尿病4例。两组患者性别、年龄及合并症间具有均衡性。

1.4 试剂与仪器

酶联免疫检测仪（芬兰雷勃MK3），全自动生化仪（日本日立7600110），彩色多普勒超声仪（德国西门子S-2000），瑞舒伐他汀（阿斯利康制药有限公司）厄贝沙坦（杭州赛诺菲安万特制药有限公司）。

1.5 方法

1.5.1 治疗方法A组给予瑞舒伐他汀10 mg/d加厄贝沙坦150 mg/d口服12个月，B组给予瑞舒伐他汀10 mg/d口服12个月；并根据病情给予降糖、降压治疗，两组均进行饮食控制。监测肝肾功能，若有肝肾功能明显异常或其他并发症予以排除。

1.5.2 检测方法观察两组治疗前、治疗后12个月血脂及斑块总数、斑块面积及斑块性质、颈动脉内膜-中膜厚度（intima-media thickness，IMT）及颈动脉血流的变化。

1.6 观察指标

1.6.1 血脂测定两组患者均于治疗前后分别抽取空腹静脉血测定血清总胆固醇（total cholestrol，TC）、三酰甘油（triglyceride，TG）、低密度脂蛋白胆固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）及高密度脂蛋白（high density lipoprotein cholesterol，HDLC）。

1.6.2 血管超声检查及声学密度测定颈动脉血流测定使用德国西门子S-2000型彩色多普勒超声心动图仪及声学密度分析系统。检查部位包括双侧颈总动脉及其分叉部，颈内动脉及颈外动脉。两组患者均予治疗前后行颈动脉超声检查，测量IMT，将IMT>1.2 mm定义为动脉粥样硬化斑块形成，每例患者选择颈动脉部位斑块。从视觉角度将斑块分为低回声斑块和高回声斑块，每个部位测量3次，取平均声学密度值。分别于治疗前、治疗后12个月探测患者双侧颈总动脉、颈动脉分叉部、颈内动脉，计数斑块总个数，测定每个斑块面积、斑块声学密度（从视觉角度分为高回声和低回声斑块）。

1.7 统计学方法

计量资料以均数±标准差（x±s）表示，用药前后及组间比较用配对t检验，计数资料用χ2检验；使用SPSS 14.0统计软件包进行统计分析。P<0.05表示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 两组治疗前后血脂变化

治疗12个月后，两组患者血清TC及LDL－C水平较治疗前均明显降低，差异有统计学意义（P< 0.01）；HDL与治疗前比较，差异无统计学意义（P> 0.05）。A组与B组患者治疗前后血清TC及LDL-C水平比较，差异无统计学意义（P>0.05），见表1。

2.2 两组治疗前后颈动脉斑块变化情况

2.2.1 斑块数两组治疗前后斑块数均有下降，但差异无统计学意义（P>0.05），组间差异无统计学意义（P>0.05），见表2。

2.2.2 斑块面积及颈动脉IMTA组及B组斑块面积及颈动脉IMT治疗后均有明显降低（P<0.05），治疗后A组与B组斑块面积及颈动脉IMT比较，差异有统计学意义（P<0.05），见表2。

2.2.3 斑块声学密度A组中76.5%低回声斑块转变为高回声斑块，B组有57.7%低回声斑块转变为高回声斑块，组间比较差异有统计学意义（P<0.05），见表2。

表1 血脂TC、TG、LDL-C及HDL-C的变化（mmol/l±s）

表1 血脂TC、TG、LDL-C及HDL-C的变化（mmol/l±s）

注：覮与治疗前比较，P<0.05

组别TCTGLDL-CHDL-C A组（n=30）治疗前5.96±1.252.04±0.622.68±1.021.28±0.54治疗后B组（n=30）4.98±0.56覮1.58±0.48覮1.82±0.76覮1.56±0.26治疗前6.01±1.241.98±0.662.70±1.061.30±0.64治疗后5.11±0.68覮1.52±0.60覮1.80±0.68覮1.52±0.38

表2 颈动脉斑块面积、IMT及软斑转为硬斑的比率

2.3 不良反应

在治疗期间，A组1例曾出现转氨酶一过性轻度升高，所有患者未出现严重不良反应。

3 讨论

动脉粥样硬化所致的心、脑血管疾病是严重危害人类生命健康的疾病之一，因此动脉粥样硬化的有效干预和治疗就突显其重要性和紧迫性，而动脉粥样硬化的一切病变都是基于血脂异常的，包括血管弹性减退，粥样斑块的形成，故其治疗和干预则要从源头开始。动脉粥样硬化是全身动脉粥样硬化的一部分，而通过高清晰超声等现代技术可以较精确观察颈动脉粥样硬化病变，被视为反映全身动脉粥样硬化的“窗口”，已成为国内外研究的热点之一。

本研究发现，瑞舒伐他汀联用或不联用厄贝沙坦均可以很好的降低血脂，尤其是血清TC及LDL-C（P<0.05），对HDL-C影响不大，进一步说明了瑞舒伐他汀对高脂血症的保护作用[1-2]。

近年来大量的研究表明他汀类药物可以抗动脉粥样硬化，OKTAYBURMA，BINHUANG，KAZUHIRO NAGAOKA及方利华等[3-6]研究证明瑞舒伐他汀的非降脂作用，ASTERO ID[7]及RICHARD KONES等[8]证实他汀类药物治疗能使冠状动脉粥样硬化逆转的临床研究，研究发现厄贝沙坦可降低分泌性磷脂酶的表达及相应产生的脂质过氧化反应，从而起到抗动脉粥样硬化的作用[9]，另有研究表明，厄贝沙坦在不明显影响血压和血脂的情况下可以减少载脂蛋白E基因敲除小鼠动脉粥样硬化斑块面积[10]，抑制缺血再灌注心肌细胞的凋亡[11]。最近有研究[12]表明厄贝沙坦联合瑞舒伐他汀可能通过抑制心肌及主动脉干分泌性磷脂酶的表达起到抗动脉粥样硬化治疗冠心病作用，可作为心血管疾病高危人群的一级预防用药。

本研究发现瑞舒伐他汀联用厄贝沙坦不仅能够减少动脉粥样硬化斑块的面积，斑块面积有明显的缩小（P<0.05），显著增加颈动脉斑块的声学密度，减轻了颈动脉硬化及稳定了斑块，使斑块不易发生脱落，从而改善动脉粥样硬化病变的程度，从而明显改善颈动脉血流，增加头颈部的供血。且其联用效果明显优于单独使用瑞舒伐他汀组，在观察过程中发现部分患者可见斑块总数有减少的趋势，虽然统计学上暂无显著差异，可能跟用药时间有关系，继续延长服药时间，并增大样本量可能会有进一步的发现，有待下一步的研究。

综上所述，每天服用10 mg瑞舒伐他汀厄联用贝沙坦每日150 mg能够明显改善血管内皮功能，且其联用效果明显优于单独使用瑞舒伐他汀组，通过调脂、抑制炎症反应、抗氧化、降压、改善糖代谢促进了斑块内基质合成和减少降解措施。从而颈动脉斑块面积减少，低回声斑块减少，高回声斑块增加，大多数软斑块转变硬斑块，改善颈部血管弹性，改善了小血管的自动调节功能，增加了血流量，改善了颈动脉血流，从而减少了急性缺血性脑卒中的发生，对预防缺血性脑血管病具有相当重要的意义。且上述剂量药物用药安全，无明显副作用，在临床上值得推广。

[1]KA PATTERSON,X ZHANG,SK.WROBLESKI,et al.Rosuvastatin reduceddeep vein thrombosis in ApoE gene deleted mice with hyperlipidemia through non-lipid lowering effects[J]. Thromb Res,2013,131(3):268-276.

[2]WANG Z,GE JB.Managing hypercholesterolemia and preventing cardiovascular events in elderly and younger Chinese adults:focus on rosuvastatin[J].Clin Interv Aging,2014(9):1-8.

[3]OKTAY BURMA,AYHAN UYSAL,ELIF ONAT,et al.Effectsof rosuvastatin on ADMA,rhokinase,NADPH oxidase,caveolin-1,hsp 90 and NFkB levels in a rat model of myocardial ischaemia-reperfusion[J].Cardiovasc J Afr,2014,25(5):212-216.

[4]HUANG B,LI FA,WU CH,et al.The role of nitric oxide on rosuvastatin-mediated S-nitrosylation and translational proteomes in human umbilical vein endothelial cells[J].Proteome Sci,2012, 10(43):1186.

[5]KAZUHIRO NAGAOKA,TETSUYA MATOBA,YAJING MAO,et al.A new therapeutic modality for acute myocardial infarction: nanoparticle-mediated delivery of pitavastatin induces cardioprotectionfromischemia-reperfusioninjuryviaactivationof PI3K/Akt pathway and anti-inflammation in a rat model[J].PLoS One.2015,10(7):1371.

[6]方利华.瑞舒伐他汀对冠心病合并高脂血症老年患者血脂水平和炎症因子影响的临床研究[J].中国现代医学杂志,2014,24(36): 43-45.

[7]NISSEN SE,N ICHOLLS SJ,SIPAHI L,et al.Effect of very high intensity stalin therapy on regression of coronary a therosc lerosis:the ASTERO ID tria1[J].JAMA,2006,295(13):1556-1565.

[8]RICHARD KONES.Primary prevention of coronary heart disease: integration of new data,evolving views,revised goals,and role of rosuvastatin in management.A comprehensive survey[J].Drug Des Devel Ther,2011(5):325-380.

[9]BURSTEIN B,NATTEL S.Atrial fibrosis:mechanisms and clinical relevance in atrial fibrillation[J].J Am Coll Cardiol,2008,51 (8):802-809.

[10]姚瑞,程翔,等.厄贝沙坦抑制高胆固醇诱导载脂蛋白E基因敲除小鼠动脉粥样硬化的炎症机制[J].中国动脉硬化杂志,2008, 16(8):593-596.

[11]高航,田明慧.厄贝沙坦对大鼠心肌缺血再灌注PI3K_Akt通路与细胞凋亡的影响[J].中国现代医学杂志,2011,21(30):3746-3753.

[12]郭丽蓉,孙常青.厄贝沙坦联合瑞舒伐他汀影响冠心病大鼠心肌及主动脉干s分泌型磷脂酶表达的实验研究[J].中国医药导报, 2012,9(35):36-40.

Research of Rosuvastatin combined with Irbesartan on reversing the carotid plaque

Yan ZENG,Wei-qing CHEN
(Hunan Prevention and Treatment Center for Occupational Diseases, Changsha,Hunan 410007,P.R.China)

【Objective】To investigate the effect of Rosuvastatin in combination with Irbesartan to carotid atherosclerosis.【Methods】Sixty outpatients in our hospital from 2013 January to 2014 January who were confirmed of carotid atherosclerotic plaque by ultrasonography were randomly divided into two groups.30 patients in each group.Patients in Group A were given Rosuvastatin and Irbesartan for 12 months wherever only Rosuvastatin were given to the patients in group B.The blood lipid and carotid artery plaque,plaque area and the total number of properties and carotid artery IMT were examined.Before and after treatment.【Results】The area of atherosclerotic plaque and the carotid artery IMT were decreased better in patients of group A than in group B(P<0.05).However, TC,TG,LDL-C were improved in patients of both groups(P<0.05).【Conclusion】Rosuvastatin combined or not combined with Irbesartan can reduce TC,TG,LDL-C in patients with hyperlipidemia.Rosuvastatin combined with Irbesartan can decrease plaque area of the carotid atherosclerosis and carotid artery IMT,and can promote the carotid plaque to be stabilized which is better effect than that Rosuvastatin used only.

Rosuvastatin;Irbesartan;carotid artery plaque

1005-8982（2015）34-0031-04

R453.1；R543.4

A

2015-08-17

湖南省科技厅科技计划项目（2013FJ3124）

陈卫钦，E-mail：25805299@qq.com，Tel：0731-85303162