不同年龄段非瓣膜性房颤患者防治脑梗死的用药情况比较

黄琳，燕兰云，吴婷，刘东，张成林，严妤函，王蔚

（南京医科大学第一附属医院神经内科，江苏 南京 210029）

·临床论著·

不同年龄段非瓣膜性房颤患者防治脑梗死的用药情况比较

黄琳，燕兰云，吴婷，刘东，张成林，严妤函，王蔚

（南京医科大学第一附属医院神经内科，江苏 南京 210029）

目的比较不同年龄组非瓣膜性房颤患者在预防和治疗脑梗死用药情况的异同，寻找更优的用药方式。方法临床收集145例非瓣膜性房颤并发脑梗死患者，根据年龄分为A（<65岁组）、B（65～74岁组）和C（>74岁组）组，对其病因、发生血栓的危险因素、发生脑梗死前后药物的使用情况进行分析。结果在房颤并发脑梗死的患者中，华法林作为预防用药和治疗用药的使用率均随着年龄的增长而出现了下降的趋势，其中合并冠心病、高血压和糖尿病等3个及以上危险因素的患者数量随年龄增加，华法林用药率并未增加。结论华法林可降低非瓣膜性房颤脑梗死的发生率，但随年龄增加，血栓高危因素不断增多，华法林院外预防率和院内治疗率呈现下降趋势。

华法林；房颤；脑梗死；年龄

随着人们生活质量和水平的提高，以及人口老龄化问题日益突出，相应的心血管事件如心肌梗死和心力衰竭的增加，使得心房颤动（简称房颤）是患者数量明显增加，由此带来的房颤并发症如血栓栓塞发病率逐渐上升，其中栓塞所致的脑卒中显得尤为突出[1]。因房颤性卒中的临床症状重、起病短期内达高峰、溶栓效果差、受累面积大，所以与非房颤性脑卒中相比，前者具有更高的致死率。所以，预防和治疗房颤并发脑梗死有着极其重要的临床意义和社会价值[2]。

长期有效的抗凝药物治疗可以使非瓣膜病的房颤患者发生脑卒中的风险率降低60%左右，而抗血小板药物仅仅只能降低风险率约20%[3]。华法林是目前临床上最常用的抗凝药物，除此之外阿司匹林和波立维也会作为某些患者和医生的选择。为探讨不同年龄组非瓣膜性房颤并发脑梗死患者的抗凝或抗栓治疗的现状及效果，对我院住院的非瓣膜性房颤并发脑梗死患者的临床资料进行统计，分析抗凝或抗血栓药物在院外和住院期间使用的年龄分布特点，并对不同年龄段进行危险因素分析，为今后的临床治疗提供参考依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集2012年1月-2014年7月我院收治住院的非瓣膜性的房颤并发脑梗死患者145例（均排除风湿性瓣膜性心脏病和华法林使用禁忌证），占同时期内神经内科脑缺血性卒中患者（630例）的23.0%。所有房颤均由心电图（或动态心电图）检查证实，所有脑梗死均由影像学（CT和MRI）检查确诊。所采集的人群中男81例，女64例；年龄44～93岁，平均年龄（74.67±9.79）岁；其中，有5例再发脑梗死，第二次脑梗死按新患者统计。所有病例中有3例死亡。将研究对象按年龄段分为A（<65岁组）、B（65～74岁组）、C（>74岁组）3组，其中A组22人，B组40人，C组83人。

1.2 方法

3组患者均统计分析下列危险因素：性别、糖尿病、心力衰竭、高血压病、冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病）及动脉硬化；分别统计各年龄组在住院期间及出院后的抗凝药物、抗血小板药物的使用情况；采用CHA2DS2-VASc评分和HAS-BLED评分对各组患者进行卒中风险及抗凝出血风险统计分析。

1.3 统计学方法

数据分析采用SPSS 13.0统计软件，计数资料用百分率表示，使用χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 房颤并发脑梗死患者的人口学特征及危险因素分布

所有研究对象的房颤平均年限为（9.09±8.97）年，各年龄组间男女发病差异无统计学意义。145例患者中合并高血压105例，糖尿病37例，冠心病45例，心力衰竭25例，动脉硬化59例。在各组高危因素分析中，均以高血压及冠心病为主，其中C组合并动脉硬化者的比例明显高于A组，差异有统计学意义；C组与A、B组比较，糖尿病和心力衰竭的比例下降，动脉硬化者的比例明显增加，差异有统计学意义；各组CHA2DS2-VASc评分≥2分的比例均为100%；B、C组的HAS-BLED评分≥3分的比例明显高于A组，差异有统计学意义（P<0.05），见表1。

表1 房颤并发脑梗死患者的人口学特征及危险因素在各年龄段分布情况例（%）

2.2 各年龄段房颤并发脑梗死患者院外预防用药情况

各年龄段的患者，随着年龄的增长，未服用任何药物的比率增加，华法林使用的比率呈现下降趋势，各组之间差异无统计学意义。在两种抗血小板药物选择中，B岁组中有12.5%的患者选择波立维，较A、C组明显增高，差异具有统计学意义；A组患者选择阿司匹林的比例较B、C组高，差异具有统计学意义；B组患者选择了阿司匹林联合波立维进行抗血小板聚集的治疗的比例高于A、C组，差异有统计学意义（见表2）。

表2 各年龄段房颤并发脑梗死患者院外预防用药情况例（%）

2.3 各年龄段房颤并发脑梗死患者住院期间的用药情况

房颤患者因脑梗死入院治疗期间，各组未使用抗凝或抗血小板药物的比例明显减少，而华法林的使用率明显增高，A、B及C组华法林使用率差异无统计学意义。在抗血小板药物的选择上，A、B组使用阿司匹林和波立维的比率相仿，C组更多的患者选择了波立维，较A、B组差异有统计学意义。B、C组患者有7.3%选择了双抗治疗，A组无1例选择双抗治疗（见表3）。

表3 各年龄段房颤并发脑梗死患者住院期间用药情况例（%）

3 讨论

脑梗死是房颤导致死亡和残疾的重要并发症之一。随着人们生活水平的提高以及人口老龄化的加剧，高龄患者中非瓣膜性房颤的比重逐渐增加，其发生血栓栓塞的风险明显高于同年龄段非房颤患者，数值可达5倍左右[4-5]。目前的国内外临床指南建议，所有不存在禁忌证的高风险（CHA2DS2-VASc评分≥2分）房颤患者都必须接受血栓预防的治疗。本研究发现，在房颤并发脑梗死的患者中，华法林作为临床预防用药和治疗用药的使用率较低，并且这一数值均随着年龄的增长而出现了下降的趋势，提示在临床实践中，年龄因素影响着预防脑梗死的用药；未抗凝的患者在选择抗血小板药物方面，预防用药时多数患者选择了阿司匹林，住院期间则波立维占据了多数。另外，患者合并冠心病、高血压和糖尿病等3个及以上危险因素会随着年龄的增加而增加，但是令人惋惜的是抗栓塞华法林用药率却并未增加。

非瓣膜性房颤并发脑梗死患者中，不同年龄组发生血栓栓塞的高危因素中均以冠心病及高血压这2个危险因素居多，C组（>74岁组）患者中2个以上危险因素比例明显增加，数值高达100%，然而这一结果并未和华法林的使用率成正比，反而出现了下降的趋势。各组CHA2DS2-VASc评分均≥2分。HAS-BLED评分≥3分中，A组（<65岁组）明显低于另外两组，这也可能解释华法林在高龄患者使用率低的现象。房颤患者院外预防脑梗死所使用药物中，华法林的使用率高于其他药物，但所占的比率仍较低，C组（>74岁组）使用率仅有10.8%，更多的患者仍处于既未服用抗凝药物，也未服用任何抗血小板药物的状态。而在住院期间，各组使用华法林的比例明显增高，其中A组（<65岁组）达63.6%。住院期间华法林平均使用率（51.7%）及外院预防平均使用率（14.5%），高于既往国内一些研究报告[6]。B组（65～74岁组）和C组（>74岁组）的HAS-BLED评分≥3分的患者比例明显高于A组（<65岁组），说明服用华法林使得出现脑梗死的危险性相对减少，这也极大促进了医生和患者选择华法林；非瓣膜性房颤所致的血栓并发症已经得到更多临床一线医生的关注和重视，对房颤所致的脑梗死治疗也更加规范和积极。

虽然国内外许多临床试验都已经一致证实了抗凝治疗可降低房颤患者发生缺血性脑卒中的风险，并且众多实验均以说明，相比阿司匹林及氯吡格雷，华法林具有更好的预防缺血性脑中风的效果。其具体表现在，使用华法林可降低每年有害事件发生率3.8%，而阿司匹林只有约1.8%[7-8]。即使有如此多的研究证明华法林在预防脑梗死确有实效，但在实际使用率上并没有显示出它的独特性。这可能与华法林的出血风险、国民健康教育宣传和医疗体系相关。

不可否认的是，高龄确实是致出血的一个独立危险因素。国外有研究显示，74岁以上老年患者服用华法林时出血风险较74岁以下患者增加约2.6倍[9]。本组病例中，75岁以上患者出血风险评分≥3分的患者占85.5%，是75岁患者HAS-BLED评分≥3所占比率（64.5%）1.3倍，与国外研究存在差异，可能是与我国老年人早年生活条件较差，并有多数曾从事体力劳动有关。使用华法林时，应该保持饮食和药物变化不大的情况下，避免增加出血的任何可逆环节，减少出血并发症。许多研究及共识认为INR在2.0～3.0时，既能获得最大的预防血栓保护力又能使出血风险降到最低[10]。2012年房颤抗凝治疗国内专家共识指出，出血风险增高的患者往往发生血栓风险也增大，这一现象在本次研究中也可体现，因而此类患者如果使用抗凝治疗，那么他们所获得的益处可能更大。并且，国外一些研究表明在≥80岁的非瓣膜房颤患者使用华法林出现的出现风险可控制在一个接受的低水平。因此临床上，医生不应草率地将HAS-BLED评分≥3分作为华法林抗凝治疗的绝对禁忌证，并且年龄本身也不应作为抗凝禁忌。如果一患者同时具有抗凝治疗适应证（CHADS2评分或CHA2DS2-VASc评分≥2分）和HAS-BLED评分增高，需对其进行更为审慎的全面的获益风险的评估，制定针对个体化适宜的抗凝治疗方案，同时需做好患者及家属沟通工作。此外，对于房颤患者，在给予足量抗凝治疗后仍有卒中发生，可能需要其他的治疗而不仅仅是抗凝治疗，需要采取综合治疗和个体化治疗，脱水降颅压，减轻脑水肿，抗自由基、抗血小板聚集，神经细胞活化剂应用，挽救缺血半暗带，预防和治疗各种并发症。

当然本临床调查研究也存在遗憾，未能比较各年龄组最终临床事件的发生率。但是日本的一项回顾性临床调查发现，在有效的INR（1.6～2.59）控制下，即使是≥85岁非瓣膜性房颤老年患者，使用华法林后血栓栓塞联合严重出血事件发生率仍较非华法林组低。此外，接受华法林治疗组的全因死亡率较非华法林治疗组显著降低[11]。

尽管使用华法林抗凝治疗存在潜在的出血风险，尤其对于74岁以上患者，但因其在治疗和预防脑梗死方面的突出意义，对于这类患者来说，抗凝治疗可能获益更大。临床应在密切监测INR的基础上，重视和推广使用华法林。对房颤卒中高危患者应进行个体化用药，做好用药前、时的沟通工作，选择适宜的剂量既能避免出血，又能达到预防脑梗死的效果。有效的预防治疗，可以降低房颤患者发生脑梗死的几率以及与之伴随的死亡率和致残率。

[1]MASJUAN J,ALVAREZ-SABIN J,BLANCO M,et al.Current managementofantithrombotictreatmentinpatientswithnon valvular atrial fibrillation and prior history of stroke or transient ischemic attack[J].Rev Neurol,2014,59(1):25-36.

[2]GO AS,MOZAFFARIAN D,ROGER VL,et al.Heart disease and stroke statistics-2013 update.A report from the American Heart Association[J].Circulation,2013,127(1):236-245.

[3]OGILVIE IM,WELNER SA,COWELL W,et al.Ischaemic stroke and bleeding rates in‘real-world’atrial fibrillation patients[J].Thromb Haemost,2011,106(1):34-44.

[4]LEVY S,MAAREK M,COUMEL P,et al.Characterization of differentsub-setsofatrialfibrillationingeneralpracticein France:the ALFA study[J].the College of French Cardiologists, Circulation,1999,99(23):3028-3035.

[5]谢小鲁.非瓣膜性房颤的高凝状态与左心房大小的关系[J].中国现代医学杂志,2004,14(12):116-119.

[6]LI LH,SHENG CS,HU BC,et al.The prevalence,incidence, management and risks of atrial fibrillation in an elderly Chinese population:a prospective study[J].BMC Cardiovasc Disord,2015, 15(1):31-38

[7]GAGEBF,BOECHLER M,DOGGETTE AL,et al.Adverse outcomes and predictors of underuse of antithrombotic therapy in medicare beneficiaries with chronic atrial fibrillation[J].Stroke, 2000,31(4):822-827

[8]MANT J,HOBBS FD,FLETCHER K,et al.Warfarin versus aspirin for stroke prevention in an elderly community population with atrial fibrillation(the Birmingham Atrial Fibrillation Treatment of the Aged Study,BAFTA):a randomized controlled trial[J].Lancet, 2007,370(9586):493-503.

[9]OLDE RIKKERT MG,CLAASSEN JA.Anticoagulants after intracerebral haemorrhage in frailelderly[J].Ned Tijdschr Geneeskd,2015(159):8765-8772.

[10]NELSON WW,DESAI S,DAMARAJU CV,et al.International normalized ratio stability in warfarin-experienced patients with nonvalvular atrial fibrillation[J].Am J Cardiovasc Drugs,2015, 15(3):205-211.

[11]KODANI E,ATARASHI H,INOUE H,et al.Use of warfarin in elderly patients with non-valvular atrial fibrillation-subanalysis of the J-RHYTHM registry-[J].Circ J,2015(9):1-10.

Comparison of the use of drugs for prevention and treatment of cerebral embolism in patients with non valvular atrial fibrillation in different ages

Lin HUANG,Lan-yun YAN,Ting WU,Dong LIU,Cheng-lin ZHANG,Yu-han YAN,Wei WANG
(Department of Neurology,the First Affiliated Hospital of Nanjing Medical University, Nanjing,Jiangsu 210029,P.R.China)

【Objective】To investigate the prevention effect and the role in treatment of Warfarin in different age groups of non-valvular atrial fibrillation patients accompanied by cerebral embolism.【Methods】145 cases of nonvalvular atrial fibrillation patients were divided into＜65 age group,65～74 age group and>74 age group.Its etiology,risk factors for thrombosis,antithrombotic drugs were analyzed.【Results】As the prophylaxis and treatment of in patients with cerebral embolism,Warfarin usage on a downward trend with age,in which patients with coronary heart disease,hypertension,diabetes and three or above risk factor increases with age,the use Warfarin did not increase.【Conclusion】Warfarin may reduce the incidence of non-valvular atrial fibrillation accompanied by cerebral embolism,but with increased age and thrombosis risk factors,the rate of prevention and treatment was declined.

Warfarin;atrial fibrillation;cerebral embolism;ages

1005-8982（2015）34-0023-04

R743.33；R453.9

A

2015-08-09

江苏省第四期“333工程”科研项目（No：BRA2014337）

王蔚，E-mail：ww20040723@163.com