氟尿嘧啶缓释剂在腹腔镜局部进展期结直肠癌手术中应用的临床研究

韩晓风，　谢德红，　王云雷

作者单位： 100043　北京，首都医科大学附属北京朝阳医院　西区普外科

第一作者： 韩晓风，男，主治医生，硕士，研究方向：胃肠道肿瘤的微创治疗，E-mail：hxf0833@163.com

氟尿嘧啶缓释剂在腹腔镜局部进展期结直肠癌手术中应用的临床研究

韩晓风，谢德红，王云雷

作者单位： 100043北京，首都医科大学附属北京朝阳医院西区普外科

第一作者： 韩晓风，男，主治医生，硕士，研究方向：胃肠道肿瘤的微创治疗，E-mail：hxf0833@163.com

【摘要】目的评价腹腔镜手术中局部植入氟尿嘧啶缓释剂对局部进展期结直肠癌腹腔镜手术的治疗作用。方法对60例局部进展期(T4N0M0及Ⅲ期)结直肠癌患者行腹腔镜结直肠癌根治性手术, 分为治疗组(n=29)：术中局部植入氟尿嘧啶缓释剂600 mg；对照组(n=31)：术中以氟尿嘧啶注射液1 000 mg冲洗腹腔。两组患者术后化疗方案相同。回顾性分析两组患者的局部复发和远处转移例数以及3年生存率。结果治疗组的1年、3年局部复发率和远处转移率以及1年、3年生存率均优于对照组(P<0.05)。 结论术中局部植入氟尿嘧啶缓释剂可降低腹腔镜局部进展期结直肠癌术后局部复发率, 并可提高3年生存率。

【关键词】氟尿嘧啶缓释剂;局部进展期结直肠癌;腹腔镜手术；局部复发;远处转移

Clinical research on the effects of intraoperative intraperitoneal chemotherapy with sustained-release 5-fluorouracil for laparoscopic treatment of locally advanced colorectal cancerHANXiaofeng,XIEDehong,WANGYunlei.(DepartmentofGeneralSurgery,BeijingChaoyangHospitalAffiliatedtoCapitalMedicalUniversity,Beijing100043,China)

Correspondingauthor:HANXiaofeng,E-mail:hxf0833@163.com

Abstract：ObjectiveTo assess the effects of intraoperative intraperitoneal chemotherapy with sustained release 5-fluorouracil for inplantation for the laparoscopic treatment of locally advanced colorectal cancer.MethodsA total of 60 patients with locally advanced primary colorectal cancer (T4N0M0 and stage Ⅲ) undergoing laparoscopic radical resection were divided into treatment group (n=29,intraoperative intraperitoneal chemotherapy with 600 mg sustained release 5-fluorouracil) and control group(n=31,intraoperative intraperitoneal flushing with 1 000 mg 5-fluorouracil injection).Both groups received the same postoperative chemotherapy regime.The 3-year survival rate, local recurrence rate and distant metastasis rate were retrospectively analysed.ResultsThe 3-year survival rate and local recurrence rate were more favorable in treatment group than those in control group(P<0.05),while there was no significant difference in distant metastasis rate between these two groups (P>0.05).ConclusionsIntraoperative intraperitoneal chemotherapy with sustained release 5-fluorouracil may decrease postoperative local recurrence rate and increase 3-year survival rate of locally advanced colorectal cancer.

Keywords：sustained-release 5-fluorouracil;locally advanced colon cancer;laparoscopic surgery;local recurrence;distant metastasis

局部进展期的结直肠癌手术后复发、转移率较高, 预后较差。结直肠癌术后局部复发容易出现在肿瘤剥离面、邻近脏器和局部淋巴结，多由于手术中未能完全切除肉眼不能看到的微小癌灶所致[1]。为此，临床上已采取多种治疗方法来相应减少结直肠癌术后的局部复发，其中包括术中局部植入氟尿嘧啶(5-Fu)化疗。5-Fu是结直肠癌化疗的常用经典药物，但由于其的血浆半衰期很短，只有10 min，无法持续、有效发挥作用。故术中局部植入氟尿嘧啶缓释剂是近年来治疗局部进展期结直肠癌的较新方法，它具有腹腔内区域给药与缓释释放药效的双重效果。另外，目前腹腔镜手术已经广泛应用于局部进展期结直肠癌的治疗，在腹腔镜术中应用氟尿嘧啶缓释剂是否能提高治疗的疗效，故我们回顾性分析了60例腹腔镜手术治疗局部进展期(T4N0M0及Ⅲ期) 结直肠癌的治疗体会，对腹腔镜术中局部置入氟尿嘧啶缓释剂的疗效进行临床评估。

1资料与方法

1.1一般资料收集2008年6月至2010年8月期间在我院普外科行腹腔镜结直肠癌根治术的60例局部进展期结直肠癌(T4N0M0及Ⅲ期)，男27例，女33例，年龄29～82岁，中位年龄61岁。病例分为两组：治疗组29例，其中升结肠癌10例，横结肠癌3例，降结肠癌5例，乙状结肠癌5例，直肠癌6例；行腹腔镜辅助右半结肠癌根治术11例，腹腔镜辅助横结肠癌根治术2例，腹腔镜辅助左半结肠癌根治术5例，腹腔镜辅助乙状结肠癌根治术5例，腹腔镜辅助直肠癌根治术(Dixon)3例，腹腔镜直肠癌根治术(Miles)3例；术中局部植入氟尿嘧啶缓释剂600 mg。对照组31例，其中升结肠12例，横结肠4例，降结肠癌8例，乙状结肠癌3例，直肠癌4例；行腹腔镜辅助右半结肠癌根治术13例，腹腔镜辅助横结肠癌根治术3例，腹腔镜辅助左半结肠癌根治术8例，腹腔镜辅助乙状结肠癌根治术3例，腹腔镜辅助直肠癌根治术(Dixon)1例，腹腔镜直肠癌根治术(Miles)3例；术中以氟尿嘧啶注射液1 000 mg 冲洗腹腔。两组患者术后化疗方案相同。两组临床资料经χ2检验，差异无统计学意义(P>0.05)。

1.2治疗方法对照组及治疗组患者切除肿瘤后将根据肿瘤不同部位将氟尿嘧啶缓释剂植入或播散于可能有淋巴转移的区域和可疑亚临床肿瘤病灶区域。治疗组600 mg 5-Fu中250 mg植于肠系膜血管根部，200 mg植于肿瘤剥离面, 150 mg播散于邻近器官表面。对照组将1 000 mg 5-Fu注射液留置于腹腔内。所有患者在手术后3周内开始化疗，采用FOLFOX7化疗方案。术后检查包括体检、血液检查、肠镜、胸片及腹部CT；局部复发指术后复发出现在吻合口、肿瘤剥离面、邻近器官和局部淋巴结；远处转移指术后复发出现在肝脏、腹膜表面及腹腔外器官。

1.3统计学方法应用SPSS11.0软件，对两组患者的术后并发症、毒副反应、术后复发率及转移率进行比较，采用t检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2结果

2.1术后并发症比较两组病例术后发生化学性腹膜炎、切口感染和裂开、吻合口瘘、腹腔脓肿以及粘连性肠梗阻等并发症情况详见表1, 并发症发生率两组经统计学比较差异无统计学意义 (P>0.05) 。

表1　术后并发症的比较(n，%)

2.2毒副反应比较由表2可见,两组病例在骨髓抑制、肝功能异常和肾功能异常等方面相比较差异均无显著性(P>0.05) 。

表2　毒副反应的比较(n，%)

2.3术后复发率及远处转移率由表3可见, 两组病例1年复发率、远处转移率差异无统计学意义(P>0.05) ；治疗组相对于对照组的3年复发率、远处转移率差异有统计学意义(P<0.05)。表4可见，两组病例1年生存率差异无统计学意义(P>0.05) ；治疗组3年生存率好于对照组(P<0.05)。

表3　术后1、3年局部复发率与远处转移率的比较(n，%)

表4　3年生存率的比较(n，%)

3讨论

结直肠癌是全球发病率很高的肿瘤之一。美国2013年新发病例数为136 830例，死亡50 310例[1]。Ⅱ～Ⅲ期结肠癌根治性手术中约有30%～40%复发，多发生在首次手术后6～24个月[1-3]。手术后复发是影响生存率的主要原因。所以，防止手术后局部复发是目前临床研究热点。

原发肿瘤被切除后，残存于腹腔内的癌细胞将在24 h内发生动力学改变，此时腹腔内脱落或残余的肿瘤细胞分裂增殖速度加快[2-3]。这可能是导致手术后复发的原因。因此，术中或术后早期及时给予有效化疗药物，才能有效防止术后复发可能。有研究[4-6]显示，术中或术后早期是最佳的化疗时机，转移灶的肿瘤细胞处于分裂高峰。国内马骖等[7]研究术中腹腔内植入5-氟尿嘧啶缓释剂对进展期胃癌患者的术后并发症发生率的影响，结果显示切口感染率、吻合口瘘与腹膜炎发生率、肠粘连梗阻率并无增加(P>0.05)，术后2年局部复发率、生存率治疗组均优于对照组。本研究我们在术中腹腔内植入氟尿嘧啶缓释剂，并在术后早期开始全身化疗，以达到降低肿瘤局部复发的风险。

植入用缓释氟尿嘧啶为氟尿嘧啶的固体缓释植入剂, 其氟尿嘧啶的缓慢释放可持续15天以上, 可在术中将药物给到可能发生肿瘤细胞残留的部位, 在给药区域保持较长时间及较高的药物浓度, 有利于祛除手术中不能切除的微小转移灶以及腹腔内的游离癌细胞。

5-Fu是大肠癌化疗的传统经典药物[8]，但也有很强的毒副作用。如:胃肠道反应、血液系统反应和骨髓抑制等[9-10]，通过腹腔局部给药可减轻上述情况。但由于5-Fu的血浆半衰期很短，只有10 min左右，无法维持有效的血药浓度、并持续发挥其有效作用。已有研究[11]表明，肿瘤细胞对5-Fu的敏感性是由局部药物浓度和作用持续时间决定。为了显著改善药物的疗效, 我们采用5-Fu缓释的药物传递系统进行给药。由于其局部植入的给药方式和稳定的缓释作用，使药物对肿瘤细胞的有效作用时间延长，从而更好地发挥作用[12-14]。另有研究[13]表明，局部植入5-Fu缓释剂，其局部的药物浓度可以达到静脉用药的10倍以上，有效药物浓度可维持在240 h以上。

本组患者在腹腔镜手术中使用5-Fu缓释剂，按原发肿瘤部位、易被肿瘤侵及的临近组织及肿瘤容易转移的部位给药，与传统的5-Fu腹腔灌洗进行对照比较，发现治疗组的3年局部复发率、远处转移率以及生存率均明显优于对照组，而术后并发症、毒副作用的差异无统计学意义。因此我们认为在腹腔镜手术中行腹腔植入5-Fu缓释剂可减少术后远期局部复发、转移率，并未相应增加术后并发症的发生。

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论著

[收稿日期：2014-12-22][本文编辑：李筱蕾]

文章编号：1674-4136(2015)04-0220-03

doi：10.3969/j.issn.1674-4136.2015.04.005