监测上皮性卵巢癌患者术后血清HE4和CA125水平的价值

陈戴娣，陈寒凌，刘彩芬

上皮性卵巢癌（epithelial ovarian cancer，EOC）是常见的妇科恶性肿瘤之一，病死率居妇科恶性肿瘤之首，且手术后复发率高。目前，血清人附睾蛋白4（HE4）和糖类抗原125（CA125）已被广泛应用于EOC的早期诊断及鉴别诊断[1-3]，而在EOC疗效和病情预后的相关性研究报道较少。本研究通过监测EOC患者术后1周、1个月、3个月、6个月血清HE4、CA125水平的变化，旨在探讨HE4和CA125在EOC手术后疗效监测中的应用价值。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2011年5月—2013年4月惠州市惠城区中医医院（本院）收治行手术治疗的EOC患者34例作为EOC 组，年龄 35～63岁，平均（46.0±7.9）岁，全部病例经手术后病理切片确诊。其中，根据2009年国际妇产科联盟（FIGO）标准：Ⅰ期5例，Ⅱ期9例，Ⅲ期13例，Ⅳ期7例；组织学分类根据国际妇科病理协会（ISGP）标准：浆液性20例，黏液性7例，子宫内膜样癌5例，透明细胞癌2例。选取本院体检中心的健康成人40例作为对照组，年龄37～66岁，平均（44.0±6.6）岁。2组年龄差异无统计学意义（t=1.420，P=1.990）。所有研究对象均无其他内外科疾病和肿瘤家族史。

1.2 方法

1.2.1 标本采集 研究对象均清晨空腹采集肘正中静脉血3 mL于无抗凝管中（EOC患者于手术前1 d、术后1周、1个月、3个月、6个月采血），标本离心后取血清立即上机检测，6 h内检测完毕。

1.2.2 仪器和方法 HE4和CA125的检测均采用电化学免疫发光法，仪器为德国Roche Cobas E601全自动电化学发光仪，均采用原装配套试剂、校准品和质控品。从2011年5月—2013年4月，HE4室内质控的累积变异系数分别为5.91%和 4.64%，CA125累积变异系数分别为 6.02%和5.15%，表明HE4和CA125在本实验室的精密度良好。

1.2.3 判断标准 HE4和CA125的正常参考区间分别为0～150 pmol/L和0～34 U/mL，高于参考区间上限判定为阳性。为消除试剂不同批号带来的检测误差，选择测定本身的变异系数（说明书为12.5%）的2.5倍作为HE4浓度测定波动的界限。因此，判断术后病情阴转变化或术后病情阳转变化相应的HE4、CA125条件依据是：若当前结果与前一次检测结果的值比较，降低幅度≥31.25%判为术后病情阴转变化；当前结果与前一次检测结果的值比较，增高幅度≥31.25%判为术后病情阳转变化[4]。

1.3 统计学方法 采用SPSS 13.0软件进行数据统计学处理。符合正态分布的定量资料用均数±标准差（x±s）表示，组间比较采用t检验。HE4和CA125属于左偏态分布的定量资料，经数据转换仍属于非正态分布资料，因此用中位数和四分位数[M（P25，P75）]描述。患者组和健康对照组比较采用两独立样本Mann-Whitney U检验，同一指标手术前与手术后各时间点的比较采用Friedman秩和检验，在所有时间点比较具有统计学意义的基础上，比较术后各时间点与前一时间点采用两相关样本Wilcoxon符号秩和检验。所有检验以α=0.05为检验水准。

2 结果

2.1 2组术前1 d的HE4、CA125水平比较 EOC组患者手术前1 d的HE4、CA125水平高于对照组，差异有统计学意义（均P＜0.01），见表1。

表1 术前1 d 2组HE4、CA125水平比较 M（P25，P75）

2.2 HE4、CA125水平变化对EOC术后病情的监测价值 EOC组的34例患者均完成了随访。术后病情处于稳定和缓解状态（包括完全缓解和部分缓解）27例，对其术前1 d以及术后1周、1个月、3个月、6个月的HE4和CA125水平进行比较，结果各时间点之间差异有统计学意义（均P=0.000）；为了进一步观察术后各时间点HE4和CA125水平的变化，对术后1周与术前1 d、术后1个月与术后1周、术后3个月与术后1个月、术后6个月与术后3个月进行比较，结果发现HE4和CA125水平差异均有统计学意义（均P=0.000），而且HE4和CA125水平随着手术后时间的延长降低趋势明显。见表2。手术后6个月，27例病情缓解（包括完全缓解和部分缓解）患者中有21例HE4阴转，12例CA125水平阴转，转阴符合率分别为 77.8%（21/27）和 44.4%（12/27）；联合检测HE4和CA125，任一指标出现阴转，与术后病情好转的符合率为81.5%（22/27）。

表2 EOC术后病情稳定和缓解患者HE4、CA125水平比较[M（P25，P75），n=27]

随访的34例EOC患者中，术后病情进展患者7例，术后1周与术前1 d、术后1个月与术后1周的HE4和CA125水平进行比较，差异有统计学意义（均P＜0.05）；而术后3个月与术后1个月的HE4和CA125水平进行比较，差异无统计学意义（均P＞0.05）。见表3。术后3个月，其中有5例HE4水平升高≥31.25%（阳转），与病情进展的符合率为71.4%（5/7）；有4例CA125水平升高≥31.25%（阳转），CA125水平变化与病情进展符合率为57.1%（4/7）；联合检测HE4和CA125的阳转符合率为100%。对于术后病情好转、病情进展患者，联合HE4和CA125检测与EOC病情趋势发展比较，符合率高达85.3%（29/34）。

表3 EOC术后病情进展患者HE4、CA125水平比较[M（P25，P75），n=7]

3 讨论

卵巢癌起病隐匿，大约70%的患者在确诊时已为晚期，且术后复发率极高、预后极差，5年生存率仅为20%～30%。因此，加强对卵巢癌病情的监测，尽早发现术后病情复发非常重要。CA125是目前卵巢癌术前诊断、疗效观察、术后复发和预后评估的最常用观测指标，术后患者血清CA125水平升高往往提示卵巢癌复发，故在卵巢癌的随访中常连续监测血清CA-125水平的变化，并根据其动态变化调整治疗方案。HE4是由位于染色体20q12～13.1的HE4基因（又名WFDC2）编码，含乳清酸性蛋白（whey acidic protein，WAP）结构域，相对分子质量约为13000的蛋白质，被誉为“25年来第1个有效的新的卵巢癌标记物”[5]，是近年妇科肿瘤领域的研究热点。早在2008年，Allard等[6]报道了82例EOC患者手术后随访期间直至临床复发的434例血清样本的HE4和CA125水平，认为HE4和CA125的联合应用能够提高卵巢癌术后复发诊断的特异度和敏感度，并提出HE4与CA125在EOC的治疗监测和预测复发方面具有良好的互补性。

本研究中，EOC患者在手术前1 d血清HE4和CA125水平均高于健康对照组，表明HE4和CA125是卵巢癌重要的肿瘤标记物。同时，本研究根据34例EOC患者的手术后6个月的随访结果发现，HE4和CA125的浓度变化与患者病情趋势进展有关。手术后治疗有效、病情处于稳定和缓解状态的患者，HE4和CA125水平随术后时间的延长呈不断下降趋势，术后6个月，与病情发展的符合率为81.5%，这表明，连续监测HE4和CA125水平在判断手术治疗效果及临床预后具有重要临床意义。对于手术后病情继续发展的7例患者，其血清HE4和CA125水平在术后3个月与术后1个月相似，没有明显变化（P＞0.05），这表明在EOC进展患者组中，血清HE4和CA125水平并没有随手术治疗而发生明显变化。进一步对其各时间段的HE4和CA125水平进行具体比较，发现术后3个月HE4和CA125阳转与病情进展的符合率分别为 71.4%（5/7）和 57.1%（4/7），联合HE4和CA125阳转与病情进展的符合率为100%。通过监测HE4和CA125的水平变化与手术后EOC病情发展趋势比较，总体符合率高达85.3%，这与国内外研究结果[6-7]一致，提示HE4可动态监测EOC病情和治疗效果。HE4和CA125联合检测显著提高了卵巢癌术后动态监测病情的准确率，能更好地反映疾病发展趋势，对EOC患者的术后疗效评判、病情发展提供了临床依据。但由于本研究标本量较小，HE4和CA125联合在EOC血清学诊断、病情监测及预后方面的作用仍需大规模、多中心、纵向和前瞻性研究进一步验证。

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