重度子痫前期和（或）妊娠期肝内胆汁淤积症血流动力学改变对妊娠结局的影响

王晶，刘晓军，王静，丁亚芹

子痫前期（preeclampsia，PE）是妊娠期特有的疾病，在中国发病率高且并发症多，病情隐匿、发展迅速，严重威胁母儿安危，是全世界孕产妇死亡的重要原因之一。在PE患者中并发妊娠期糖尿病（GDM）或妊娠期肝内胆汁淤积症（intrahepatic cholestasis of pregnancy，ICP）的百分率高于普通妊娠妇女，目前对这类妊娠期并发症的病理生理改变及对胎儿的影响有多方面分析。有研究发现，重度PE妊娠妇女血流动力学发生改变，其中心输出量的降低以及外周阻力的增加导致胎儿生长受限（FGR）[1]。临床发现虽然妊娠并发重度PE或ICP会对母儿产生较大影响，但重度PE合并ICP的妊娠妇女胎儿预后更差，FGR明显，尤其容易发生突发性的妊娠晚期胎死宫内，但若过早终止妊娠，早产儿的预后也值得担忧，因此希望能够探索一种简单、廉价的方法帮助临床评估病情，尽可能安全地延长孕周。本研究以血流动力学为研究指标，了解重度ICP、重度PE以及重度PE合并ICP的妊娠妇女血流动力学改变，同时观察这些改变对妊娠结局的影响。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选取2011年1月—2013年6月在安徽医科大学第一附属医院（我院）进行产检及因妊娠合并症住院的妊娠妇女共176例，孕30～35周，均为单胎妊娠，所有患者在住院前均未对妊娠合并症进行药物治疗，均无肝胆病史，并排除原发性高血压、糖尿病（妊娠前即发生）、心脏病、长期口服药物、遗传性疾病等。妊娠妇女本人签署知情同意书后根据合并症情况分为4组，诊断标准为：①重度PE组（81例）：2011—2012年7月的患者诊断标准为旧标准，在此之后的诊断按2012年新标准；②重度PE合并ICP组（25例）：诊断标准符合重度PE并且复查2次以上总胆汁酸（TBA）＞10μmol/L；③重度ICP组（32例）：除符合ICP诊断标准外，妊娠妇女有以下情况之一，生化指标：TBA≥40μmol/L，总胆红素≥21μmol/L，直接胆红素≥6 μmol/L，丙氨酸转氨酶（ALT）≥200 U/L，天冬氨酸转氨酶（AST）≥200 U/L，临床症状有孕周不足34周，瘙痒严重、有其他产科合并症、复发性ICP、曾因ICP致围生儿死亡、有严重的胎儿并发症[2]；④健康对照组（38例）：在我院正规产检无明显合并症及并发症，自愿参加血流动力学检查的妊娠妇女。各组的平均年龄、体质量指数（BMI）差异有统计学意义（P＜0.05）。重度PE组妊娠妇女的平均年龄、BMI及合并妊娠期糖尿病（GDM）的患者比例均较高。见表1。

表1 各组一般情况比较

1.2 检查方法 参与研究的妊娠妇女在入院确诊时，给予药物治疗前即行无创性血流动力学检测，方法为左侧卧位休息10 min，由同一检测人员在左侧桡动脉搏动最明显处放置探头检测，每位测试者做3次，测定记录20项血流动力学指标，其中选取动脉压、静脉压、平均动脉压、心脏指数（CI，心输出量/体表面积）、心搏指数（SI，每搏心输出量）、外周血管阻力、血管顺应性、血液黏度为主要研究指标，取平均值；同时行心脏彩色超声检查，记录数据左房内径（LA）、左室舒张末期内径（LVD）、左室射血分数（EF）。第2日检测血常规、肝肾功能、血糖、血脂、24 h尿蛋白定量等，追踪分娩信息。

1.3 统计学方法 应用SPSS16.0统计软件进行数据分析。正态性分布的定量资料用均数±标准差（x±s）表示，两组间比较采用t检验，多组间比较采用方差分析，进一步两两比较，方差齐时采用LSD-t检验，方差不齐时采用Tamhane检验。定性资料用百分率表示，组间比较采用卡方检验。以FGR为应变量，外周血管阻力、血管顺应性、血液黏度为自变量进行多元Logistic回归分析。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 生化检测结果 重度ICP组的TBA、甘胆酸（CG）、ALT、AST、总胆红素、直接胆红素均高于其他3组，红细胞压积高于对照组但低于另外2组，差异均有统计学意义（均P＜0.05）。重度PE合并ICP组的红细胞压积增高最明显，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表 2。

表2 各组生化指标比较 （±s）

表2 各组生化指标比较 （±s）

注：-为该组产检TBA、尿常规检查未见异常，未继续做定量检查；a与重度ICP组比较P＜0.05，b与重度PE合并ICP组比较P＜0.05，c与重度PE组比较P＜0.05。

AST（U/L）重度 ICP 组 3235.00±15.4760.06±21.23 293.09±225.93 224.53±164.18重度PE合并ICP 组 2518.37±8.03a23.54±14.54a 68.24±61.10a 66.04±55.76a重度PE组 81 3.80±1.84ab - 17.43±13.64ab 24.59±15.26ab对照组 38 3.49±1.53ab - 27.54±43.61ac 24.71±29.58a F或t 101.41 11.525 39.453 30.932 P＜0.001 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001组别 n 总胆红素（μmol/L）组别 n TBA（μmol/L）CG（μmol/L）ALT（U/L）直接胆红素（μmol/L） 红细胞压积 24 h尿蛋白（g）重度 ICP 组 32 15.56±9.13 9.34±7.77 0.3468±0.0409 -重度PE合并ICP组 25 7.37±3.34a 3.03±2.80a 0.3711±0.0412a 6.59±3.66重度 PE 组 81 6.88±2.62a 1.78±1.00a 0.3514±0.0363b 5.59±5.61b对照组 38 7.92±4.70ac 3.86±5.02ac0.3271±0.0179abc -F或t 17.956 22.509 9.781 2.972 P＜0.001 ＜0.001 ＜0.001 0.033

2.2 血流动力学指标 重度ICP组与对照组相比，血液黏度增加，外周血管顺应性降低，差异有统计学意义（P＜0.05），但外周血管阻力、CI和SI与对照组相比差异无统计学意义（P＞0.05）。重度PE合并ICP组的CI低于重度PE组和对照组，外周血管顺应性低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）；外周血管阻力、血液黏度均高于其他3组，差异有统计学意义（P＜0.05）。与对照组相比，重度PE组血液黏度、外周血管阻力显著增加，差异有统计学意义（P＜0.05）；但外周血管顺应性和CI、SI差异均无统计学意义（P＞0.05）。各组间 SI、LA、LVD 及 EF差异均无统计学意义（P＞0.05）。见表3。

表3 各组血流动力学指标比较 （±s）

表3 各组血流动力学指标比较 （±s）

注：1 mmHg=0.133 kPa；a与重度 ICP 组比较 P＜0.05，b与重度PE合并ICP组比较P＜0.05，c与重度PE组比较P＜0.05。

LVD（cm）重度 ICP 组 32 3.24±1.6838.68±22.07 3.31±0.28 4.4±0.2重度PE合并ICP 组 25 2.47±0.76 30.09±9.97 3.68±0.42 4.65±0.28重度 PE 组 813.19±1.02b36.88±13.56 3.76±0.58 4.82±0.44对照组 383.73±1.24b43.29±19.54 3.29±0.22 4.5±0.22 F 4.997 2.144 0.201 1.989 P＜0.001 0.096 0.895 0.121组别 n EF（%） 外周血管阻力（PRU）组别 n CI（L/min·m2）SI（mL/m2）LA（cm）血液黏度（CP）重度 ICP 组 32 67±2.1 1.15±0.39 1.32±0.57 4.50±0.53重度 PE合并ICP组 25 65±3.1 1.80±0.45a 1.13±0.41 5.10±0.45a重度 PE 组 81 66±3.9 1.37±0.45ab 1.29±0.32 4.52±0.48b对照组 38 68±2.8 0.92±0.26bc 1.55±0.45ab 4.06±0.45abc F 0.688 26.261 4.076 21.163 P 0.562 ＜0.001 0.001 ＜0.001外周血管顺应性（mL/mmHg）

2.3 妊娠结局及胎儿情况 重度PE合并ICP组终止妊娠时间最早，活胎剖宫产率达100%，胎儿宫内死亡比例最高。重度ICP组分娩时孕周低于对照组且高于其他2组，差异有统计学意义（P＜0.05）；新生儿出生时Apgar评分、新生儿出生时体质量低于对照组且高于重度PE合并ICP组，差异有统计学意义（P＜0.05），但与重度PE组相比差异无统计学意义（P＞0.05）；虽然重度ICP组未发生胎儿宫内死亡，但FGR的比例明显高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。重度PE合并ICP组的FGR及胎死宫内比例在4组中最高，差异有统计学意义（P＜0.05）；新生儿出生时孕周、体质量、Apgar评分均低于其他3组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表4。

2.4 多元Logistic回归分析 数据中以FGR为应变量（1为有，0为无），以外周血管阻力、外周血管顺应性、血液黏度为自变量做多元Logistic回归分析（强迫引入法），结果发现，仅血液黏度对FGR有统计学意义，见表5。

表4 各组妊娠结局及胎儿情况比较

表5 FGR相关因素的多元Logistic回归分析结果

3 讨论

妇女在妊娠后血流动力学发生一系列改变，妊娠早、中期心率、血容量、左心室舒张末期容量、心搏量、心输出量均明显增加，另外，由于全身血管舒张及低阻力的子宫胎盘循环的建立，外周血管阻力明显下降，导致母体血压下降。在妊娠晚期由于胎儿逐渐增大压迫下腔静脉导致静脉回流受阻，心输出量下降，外周血管阻力增加，动脉压、静脉压及平均动脉压均上升[3]。

本研究发现，重度PE合并ICP的妊娠妇女平均动脉压略高于重度PE组，TBA水平比正常范围略高，属于轻度ICP范围内，但是其CI、SI、血管顺应性在4组中最低，而血液黏度、外周血管阻力在各组中最高，可见两种妊娠并发症同时发生对妊娠妇女的血液循环系统造成了极大的破坏，其相应的妊娠结局也最差。重度ICP妊娠妇女血压在正常范围，CI、SI、血管顺应性与对照组相比均下降，但差异无统计学意义，这类妊娠妇女是否发生心脏结构改变、功能改变尚需进一步研究。血液黏度的改变可能在合并ICP的妊娠妇女中意义更大，而合并PE的妊娠妇女血液黏度及心血管功能的变化均有意义。

ICP的发病机制目前不十分清楚，Zhou等[4]研究发现ICP患者的胎盘组织中促肾上腺皮质激素释放激素的表达下调，可能直接损害一氧化氮/环磷酸鸟苷（NO/cGMP）途径的调节，导致血管收缩功能失调，子宫胎盘胎儿灌注减少。重度ICP发生FGR可能与高胆汁酸引起血管内皮细胞功能紊乱、血管细胞黏附分子[如血管细胞黏附分子1（VCAM-1）、细胞间黏附分子 1（ICAM-1）、E-选择素（E-seletin）]异常表达[5]、血管弹性结构组成的改变[6]，血液黏度增加有关，导致胎盘胎儿循环破坏引起FGR。有学者认为体内胆汁酸的浓度增高程度与胎儿宫内窘迫及新生儿窒息有关。重度PE的发病机制包括内皮细胞功能紊乱、胰岛素抵抗增加和钠通道SNS超活化，因此两种疾病既有不同也有相似，正是两种疾病恶性结果的叠加导致这样的患者妊娠结局极差。这两种妊娠合并症的发病基础是否有相关性，尚需要进一步研究探讨。

本研究中，重度PE合并ICP妊娠妇女胎死宫内的概率最高，分娩的新生儿体质量最低，出生时评分最差；而重度ICP患者分娩的新生儿体质量及出生评分较差，但是胎死宫内发生率低。对所有妊娠并发症患者常规进行彩超检测S/D比值，若发现异常增高或舒张期断流，及时终止妊娠可避免胎儿宫内死亡，但仍有一部分患者的S/D比值并不十分高也会出现宫内死亡，因此监测妊娠妇女血流动力学变化为预测胎儿结局提供了另一种方法。如果发现血液黏度高于4.5 CP或进行性增高，血管阻力增加，可能也需要及时终止妊娠。以往常通过红细胞压积了解血液的浓缩情况，但本研究发现不是所有出现FGR或胎死宫内的患者红细胞压积均明显增高。另外，通过血流动力学变化监测可以了解这些妊娠妇女给予扩管改善微循环后的治疗效果。

目前国际上对血流动力学检测以有创的心脏或血管内置管数据较准，无创检测方法有一定的局限性，数据不十分准确，但是在临床工作中有创方法风险大并且不能反复检测。本研究采用的这一方法价格低廉，可以在治疗的过程中多次检测，关注其数据变化，结合生化指标评估病情，在母儿相对安全的情况下尽量延长孕周，选择合适的时间终止妊娠。

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