基于创新能力提升的药代动力学实验教学平台

缪明星，刘晓东，刘李，丁启龙

中国药科大学药学院　(南京　211198)



基于创新能力提升的药代动力学实验教学平台

缪明星，刘晓东*，刘李，丁启龙

中国药科大学药学院(南京211198)

摘要将整体性、设计型教学理念引入药代动力学实验教学,即学生在系统掌握药代动力学实验相关理论知识的基础上，充分发挥主观能动性，着重培养学生创新精神与实践能力。围绕特定课题，从实验设计、实验准备、实验内容、实验结果、实验过程中的关键点对学生进行启发式教学，从而构建基于创新能力提升的药代动力学实验教学平台。

关键词药物代谢动力学；创新；综合设计型；实验教学平台

药物代谢动力学是本校药学院针对药学、药物分析、药物化学、药理学和临床药学等专业四年级本科生开设的必修课，是一门集实践性、应用性于一体的课程。药物代谢动力学与药效学、毒理学构成药物研发过程中“三位一体”的评价体系[1]。构建基于创新能力提升的药代动力学实验教学平台研究，对提升本校本科毕业生应对创新药物技术评价的综合能力具有非常重要的意义。

药学创新性人才应具备正确判断和解决实际问题的能力,较强的交流能力、合作精神及一定的领导能力[2]。因此，本研究旨在革新验证式实验教学方式，构建基于创新能力提升的综合设计型的药物代谢动力学实验教学体系，将综合性、设计型的现代教学理念引入药物代谢动力学实验教学的课堂全过程，从实验设计、实验准备、实验内容、实验结果及实验过程中的关键点对学生进行启发式教学，加深学生对于药物代谢动力学的进一步认知和理解，培养学生的动手和创新能力，开拓学生的自学、实践能力、分析问题和解决问题的能力、创新能力及探索精神。围绕创新药物开发的要求，即创新药物临床前药物代谢动力学申报资料的内容和技术规范，对照FDA和CFDA关于《药物非临床药代动力学研究技术指导原则》的要求，将非那西丁作为模型药物，开展综合设计型的“非那西丁在大鼠微粒体中的体外代谢研究”。改变原有的验证性实验教学模式为开放的、以学生为主导的启发性实验教学，在教师提供必要的理论引导下，学生自行设计实验方案，讨论方案的可行性，独立完成实验和数据处理，使学生掌握如何开展创新药物的药物代谢动力学评价，培养具有创新能力的药学复合型人才。

1药物代谢动力学实验教学概况

药物代谢学(Drug Metabolism)课程已经在世界众多大学开设[4-7]，药物代谢学研究是目前的热门学术领域和前沿科学方向。但我国药物代谢学相关课程开设并不广泛，医药高等教育毕业生的药物代谢知识技能较发达国家相比尚有差距[8]。本校药学院药学医学基础实验中心利用“十一五”期间的本科教学修购基金支持，配备了全套进行药物代谢动力学实验所需仪器设备，包括HPLC-UV高效液相色谱仪(Shimadzu)、落地式超高速冷冻离心机(Beckman)、精密万分之一天平(Sartorius)、台式高速冷冻离心机(Eppendorf)、紫外分光光度计(上海菁华)、荧光分光光度计(上海精密科学仪器有限公司)、超声波清洗机(宁波新芝)、超级恒温水浴(常州国华)和涡旋混匀仪(上海沪西)等仪器设备。围绕“静脉注射加替沙星在家兔体内药代动力学研究”这一课题，先后在2011-2012学年08级药理专业3个班、临床药学专业2个班、2012-2013学09级药理和药化专业8个班、临床药学专业2个班；2013-2014学年药药理和药化专业9个班进行24个学时的启发性教学探索，在此基础上深化药代动力学实验教学改革和创新，从实验设计、实验准备、实验内容、实验结果和实验中的关键点等盲目出发对学生进行启发式教学，进一步加深学生对药代动力学认知和理解，同时培养学生的实验能力和创新精神，取得了良好的实验教学效果，引领国内药物代谢动力学开放性实验教学改革的方向。

2基于创新能力提升的药代动力学实验教学改革的思路

基于创新能力提升的综合设计型药代动力学实验教学课程涉及药物代谢动力学、生理学、药理学和药物分析理论和实验教学内容。学生需要掌握以下知识点，药物代谢动力学包括药物的转运、分布、代谢和排泄、临床前药物代谢动力学实验设计的要点、房室模型和非房室模型、药代动力学参数的含义的求算、研究药物代谢的方法、CYP450酶代谢、酶动力学、生物样本分析的特点和方法学确证等；生理学与药理学包括非那西丁的药理作用、实验动物的组织器官、血液循环、血流量、细胞器的组成等理论知识；实验动物的捉持、股静脉给药、颈静脉插管、取血、动物处死、分离脏器等实验操作；药物分析包括色谱分离的原理、标准曲线的制备、外标法和内标法、HPLC的使用、精密天平的使用、标准操作规程等。此外，还涉及超高速离心机仪器使用等。

基于前期工作基础，加入更深层次的药代动力学相关实验内容，即“非那西丁的体内外药物代谢动力学研究”，引入双语实验教学模式，争取取得更好的实验教学成果，继续将开放的、设计型的现代教学理念引入药物代谢动力学实验教学的课堂和全过程，开拓学生的自学、实践能力、分析问题和解决问题的能力、创新能力及探索精神。培养具有创新能力的药学复合型人才。在2013-2014学年10级临床药学专业2个班试点，并将教改成果运用于下学年的实验教学中，向开设本门理论课程的所有专业全面铺开，包括药学、药理、药分、药化和临床药学5个专业共18个班级。

本研究主体思路是以学生为中心，围绕创新二字，走“科研化”道路[3]。通过综合型和设计型的药代动力学实验教学改革与实践，将类似开放性的实践贯穿于实验教学。在教师提供必要的理论引导下，学生自行设计实验方案，讨论方案的可行性，独立完成实验和数据处理，鼓励学生在教师的帮助下进行一些更深层次的研究。围绕“非那西丁的体内外药物代谢动力学研究”这一个实验内容，分9次共计36小时进行完整的体内和体外药代动力学实验教学。体内实验为“静脉注射非那西丁在大鼠体内的药代动力学”，体外实验为“非那西丁在大鼠微粒体中的体外代谢研究”。通过综合性、设计型的体内和体外药代动力学实学方式引入药物代谢动力学实验教学的课堂和全过程，将学习、设计、研究、实验，使学生对药代动力学理论知识进行更深刻的整体性系统化的掌握，发挥学生的主动性和创造性，以开放性实验的形式进行探索，培养学生的实践能力、创新能力及探索精神。

基于创新能力提升的药物代谢动力学实验教学共36个学时，分9次实验教学完成，每次实验教学为4学时。

实验前，教师首先布置实验题目“非那西丁的体内外药物代谢动力学研究”。包括体内和体外两部分，体内实验为“静脉注射非那西丁在大鼠体内的药代动力学”，体外实验为“非那西丁在大鼠微粒体中的体外代谢研究”。教师在布置实验题目之前通过反复进行预试验充分论证，来确定该实验题目难度是否适中，是否具有可行性，是否适合运用于本科生实验教学。

围绕开展“非那西丁的体内外药物代谢动力学研究”课题需要获得哪方面的药代动力学研究资料，引导学生进行调研工作和文献查询，进行启发式的实验教学，然后让学生在课下根据所学知识查阅有关资料，在总结文献资料的基础上自行设计研究方案。为了调动学生思考问题解决问题的自主性，教师利用一定时间组织学生将各种研究方案展开讨论，根据所查阅的非那西丁代谢动力学研究相关的文献，教师向学生讲解各个不同的研究方法，从不同的角度和学生来共同探讨、论证方法的优缺点与结果分析，再将此实验方案与教师自己掌握的方案进行比较，最终确定3- 4套合理可行的实验路线和方法。

根据学生自己制定的实验方案开展相关实验，整个综合性设计型实验分为体内和体外两部分，体内实验为“静脉注射非那西丁在大鼠体内的药代动力学”，体外实验为“非那西丁在大鼠微粒体中的体外代谢研究”。要求学生参照FDA和CFDA关于《药物非临床药代动力学研究技术指导原则》的技术要求，以非那西丁为模型药物，进行创新药物的药代动力学评价。

实验完成后，对得到的实验数据，要求课前进行预处理，得到相应的药代动力学参数，应用相关药物代谢动力学软件计算研究药物的房室模型参数。加深对药代动力学参数意义的理解，促进理论教学和实验教学的结合和提高。组织学生围绕“非那西丁的体内外药物代谢动力学研究”这一课题所得到的实验结果进行讨论，教师对整个实验进行分析总结，学生参与讨论，评价实验过程中的关键环节和实验结果，总结成败得失。在学生设立新技术、新方法进行实验的过程中，学生可从中感受到新技术、新方法在应用方面的优越性，这样有利于拓宽学生的思维，培养创新意识，使学生由被动接受实验操作流程，向主动了解、掌握所需知识并进行创新性实践转变，使得学生既有扎实的理论知识又有一定的实践能力。实施此项教学改革后，有利于将科研带进实验课堂，锻炼学生的操作技能,提高发现问题、解决问题的能力，也培养了学生良好的科研素质。对药物代谢动力学理论有更深刻的认识，提高学生应用药代动力学知识解决实践中遇到类似问题的能力，培养具有创新能力的药学复合型人才。

3基于创新能力提升药代动力学实验教学环节

第一次实验教学：介绍药物代谢动力学开放性实验教学的基本内容，即将开展的实验简介，包括要研究药物的背景资料，药物代谢动力学的一些相关基础知识的复习和拓展；介绍相关仪器的原理、标准操作规程(SOP)和注意事项，并进行仪器操作的演示工作，使学生掌握高效液相色谱仪等大型精密仪器的基本结构组成、原理、正确操作方法，培养学生养成良好的实验习惯和严谨的实验态度。

围绕开展“静脉注射非那西丁在大鼠体内的药代动力学研究”和“非那西丁在大鼠微粒体中的体外代谢研究”课题需要获得哪方面的预期结果，为了获得结果需要学生去做的调研工作和文献查询，进行启发式的实验教学，然后让学生在课下根据所学知识查阅有关资料,在总结文献资料的基础上自行设计研究方案。

第二次实验教学：组织学生讨论体内实验“静脉注射非那西丁在大鼠体内的药代动力学研究”方案根据所查阅的该药物代谢动力学相关文献，教师向学生讲解各种不同的研究方法,从不同角度和学生共同探讨、论证方法的优缺点,再将此实验方案与教师自己掌握的方案进行比较，最终确定3- 4套合理可行的实验路线和方法。

第三次实验教学：根据制定的实验方案开展“静脉注射非那西丁在大鼠体内的药代动力学研究”相关实验，主要为体内动物实验。

第四次实验教学：组织学生对药代动力学研究过程中必不可少的血药浓度测定过程进行讨论，同样是围绕“静脉注射非那西丁在大鼠体内的药代动力学研究”这一课题，在进行血药浓度定量测定时需要制备的标准曲线及如何制备标准曲线，从标准曲线上如何获得实测样本的标准曲线。针对这个过程有学生拿出相应的实验方案在课题进行讨论后，教师在介绍生物样品前处理的一些方法和主要事项，总结学生的方案，最终确定3- 4套合理可行的实验路线和方法；进行测定血浆样本中非那西丁标准曲线的制备，样品前处理后，高效液相色谱法测定获得标准曲线；在实验结束后，介绍高效液相色谱仪及色谱柱的清洗和维护并由学生自主完成，养成良好的实验习惯和严谨的实验态度。

第五次实验教学：进行样品的浓度测定，方法与第四次实验相同，主要为样品前处理和高效液相色谱仪的分析，测定药物的血药浓度；在实验结束后，再次演示高效液相色谱仪及色谱柱的清洗和维护并由学生自主完成，加深学生对HPLC使用的熟练程度，同时养成良好的实验习惯和严谨的实验态度。

第六次实验教学：对体内实验“静脉注射非那西丁在大鼠体内的药代动力学研究”得到的实验数据，要求课前进行预处理，得到相应的药代动力学参数，应用相关药物代谢动力学软件计算研究药物的房室模型参数。加深对药代动力学参数意义的理解，促进理论教学和实验教学的结合和提高；组织学生围绕“静脉注射非那西丁在大鼠体内的药代动力学研究”这一课题所得到的实验结果进行讨论，教师对整个实验进行分析总结,学生参与讨论,评价实验过程中的关键环节和实验结果,总结成败得失；组织学生讨论体外实验“非那西丁在大鼠微粒体中的体外代谢研究”，根据所查阅的该药物代谢动力学相关文献，教师向学生讲解各种不同的研究方法,从不同的角度和学生来共同探讨、论证方法的优缺点与结果分析,再将此实验方案与教师自己掌握的方案进行比较，最终确定3- 4套合理可行的实验路线和方法。

第七次实验教学：围绕开展“非那西丁在大鼠微粒体中的体外代谢研究”这一课题，组织学生将各种研究方案拿出来展开讨论,根据所查阅的该药物代谢动力学研究相关的文献，教师向学生讲解各个不同的研究方法,从不同的角度和学生来共同探讨、论证方法的优缺点与结果分析,再将此实验方案与教师自己掌握的方案进行比较，最终确定3- 4套合理可行的实验路线和方法。

第八次实验教学：根据制定的实验方案开展相关实验，主要为体外微粒体代谢实验；组织学生对“非那西丁在大鼠微粒体中的体外代谢研究”得到的样本进行浓度测定，包括标准曲线和实测样本；在实验结束后，由学生自主完成高效液相色谱仪及色谱柱的清洗和维护，养成良好的实验习惯和严谨的实验态度。

第九次实验教学：组织学生“非那西丁在大鼠微粒体中的体外代谢研究”对得到的实验数据，要求课前进行预处理，得到相应的体外药代动力学参数，对体内和体外参数进行比较，理解参数所代表的含义。加深对药代动力学参数意义的理解，促进理论教学和实验教学的结合和提高；组织学生围绕“非那西丁在大鼠微粒体中的体内外代谢研究”这一课题所得到的实验结果进行讨论，教师对整个实验进行分析总结,学生参与讨论,评价实验过程中的关键环节和实验结果,总结成败得失。

4基于创新能力提升的药代动力学实验教学研究的意义

综合性、设计型实验教学是实验教学改革发展的趋势，构建基于创新能力提升的药代动力学实验教学体系具有十分重要的意义。将综合性、设计型的现代教学理念引入药物代谢动力学实验教学的课堂的全过程中，从实验方案设计、实验材料准备、实验内容、实验结果分析和讨论。2011年以来，笔者已经在4届本科生中进行教学改革探索，教师对学生进行启发式教学，进一步加深学生对于药物代谢动力学基础理论知识的理解，同时培养学生的实践能力和创新精神，取得了良好的实验教学效果，引领国内药物代谢动力学开放性实验教学的方向。

综上所述，构建基于创新能力提升的药代动力学实验教学体系具有十分重要的意义，并将对其他药学类院校药代动力学实验课程教学改革起到辐射和示范作用。

参考文献

[1]刘李，缪明星，丁启龙，等.药物代谢动力学综合性设计型实验教学改革与探讨[J].中南药学，2014，12(4)：382-384.

[2]刘李，缪明星，刘晓东，等.基于创新能力提升的药学开放性实验教学平台研究[J].药学教育，2014，30(6)：62- 64.

[3]缪明星，刘李，刘晓东，等.药物代谢动力学开放性实验教学模式的探讨[J].药学教育，2013，29(5)：74-77.

[4]刘洋，李强，赵保胜.药物代谢学协同创新在研究生课程开设中的应用分析[J].药学教育，2014，30(2)：7-9，29.

On the Establishment of Innovative Ability Improvement Pharmacokinetic Experimental Teaching Platform

MIAO Mingxing,LIU Xiaodong*,LIU Li,DING Qilong

(SchoolofPharmaceuticalSciences,ChinaPharmaceuticalUniversity,Nanjing211198,China)

Abstract:Directed by the concepts of overall designed teaching in the pharmacokinetic experiments,students are required to take active in the experiment for improving their innovative spirits and practical abilities on the basis of mastering the theory knowledge.Teachers take certain research experiments items to enlighten the students from the design,preparation,contents,results of the experiments,which can help establish the innovative ability improvement Pharmacokinetic experimental teaching platform.

Key words:Pharmacokinetics;Innovation;Integrated design;Experimental teaching platform

基金项目：中国药科大学2013年教学改革研究课题重点项目；中国药科大学2014年综合性、设计性教学实验项目改革研究课题。

收稿日期:2015- 04-14。*通信作者: 刘晓东，E-mail:xdliu@cpu.edu.cn。