G蛋白耦联受体二聚体药理学研究进展*

张翕婷，董鹏志，谭晓文，王　莹，朱　彦（天津中医药大学，天津300193）

·综述·

G蛋白耦联受体二聚体药理学研究进展*

张翕婷，董鹏志，谭晓文，王莹，朱彦
（天津中医药大学，天津300193）

G蛋白耦联受体（GPCR）作为几乎遍布人类每一细胞的功能受体，具有多种生理和病理学功能。GPCR通过激活细胞内的不同的G蛋白亚基，从而激活不同的胞内通路，产生不同生物学效应。近年来，越来越多的研究表明这些受体通过二聚体的形式参与调节生理活动，对信号识别及转导有重要作用，进而为生理变化及疾病治疗提供了新的靶点。现随着生物技术和分子生物学的发展，GPCR二聚体研究已取得了很大的进展。就GPCR所形成的同源、异源二聚体对生理及病理重要作用作一简述。

G蛋白耦联受体；二聚化；信号转导

DOI：10.11656/j.issn.1672-1519.2015.03.14

G蛋白耦联受体（GPCR）具有重要的生理作用，市面所售药物近30%是针对GPCR开发的。近年来，随着研究的深入，学者们逐渐认识到，GPCR不仅以单体形式参与细胞信号转导调控，还能以二聚体、三聚体等形式存在。这些不同形式的GPCR聚合体与众多生理过程、病理状态改变有着密切的联系。因此，GPCR不同形式的聚合体为药物筛选提供了新的靶点。笔者就近年来对GPCR二聚化在生理、病理条件下所起到的作用进行综述。

1　GPCR的分类及特点

GPCRs是一大类膜蛋白受体的统称。其特点是具有7次跨膜结构，其N端在细胞外，C端在细胞内［1］。它可识别并结合细胞外部环境中多种信号分子，并激活细胞内的异源三聚体鸟苷酸结合蛋白（G protein），活化后的G蛋白结合三磷酸鸟苷（GTP）置换二磷酸鸟苷（GDP），三聚体会进行解离等变化，从而将信号传递到细胞内的效应分子，引起细胞内的一系列改变。

GPCR按照氨基酸序列相似性可分为3类［2］：A族，B族和C族。

1.1A族（视紫红质/β2-肾上腺素受体家族）目前对A族的研究相对最为充分，而且该族包含的受体数量最多。该家族的特点是约有20个高度保守的氨基酸序列，这些序列大多位于跨膜区。该族受体氨基酸序列同源性较低，并局限于保守的重要氨基酸残基中，这些残基的高度保守性对于受体整体的结构和功能都有重要意义。A族GPCR主要包括阿片受体（OR）、黑皮素受体（MCR）、多巴胺受体（DR）、趋化因子促性腺激素释放激素受体（GnRHR）、黄体生成素受体（LHR）、甘丙肽受体2（GalR2）和2c型5-羟色胺受体（5-HT2c receptor）等其他受体［3］。

1．2B族（胰高血糖素受体家族）该族包括约20种不同的受体，其特点是有多达100多个N末端氨基酸残基，并且其网络结构由6个丝氨酸形成二硫健组成。它包括神经肽类（Neuralpeptides）、肽类激素（Peptidehormone）、血管活性肠肽（Vasoactiveintestinal peptide）、降钙素受体（Calcitonin receptor）和胰高血糖素受体（Glucagon receptor）等。

1.3C族（神经递质受体家族）该族包括代谢型谷氨酸受体（mGluRs）、B型γ-氨基丁酸受体（GABABR）、钙离子敏感受体（CaSR）、味觉受体第一家族（T1R）和一些信息素受体［4］。这些受体在体内分布广泛，参与突触信号传递，学习和记忆的产生等重要的生理进程，并与癫痫、帕金森症等疾病的病理发生密切相关。

2　GPCR二聚体分类

GPCR二聚体分为同源二聚体和异源二聚体。同源二聚体（Homodimers）是指相同受体蛋白间的结合，即为同一家族同一受体亚型间的二聚体。异源二聚体是指两种不同GPCR相关受体相互作用：包括同一家族受体亚型间的异源二聚体及不同家族受体间的异源二聚体［5］。现可以通过免疫共沉淀（Co-IP），蛋白免疫印迹（western blot），生物荧光共振能量转移（BRET）和荧光共振能量转移（FRET）［6］等技术检测GPCR二聚体的存在。

2.1GPCR同源二聚体目前已报道的同源二聚体有：促甲状腺激素释放激素（TRH）受体、肾上腺素受体（α2AR、β2AR）、多巴胺受体、组胺受体、血小板激活因子受体、阿片受体（α、δ、κ受体）、血管紧张素Ⅱ受体、血管升压素受体、白介素受体、生长激素抑制素受体和化学因子受体等［7］。

2.2GPCR异源二聚体目前已有报道的异源二聚体有：味觉受体T1R2-T1R3、多巴胺受体D1-D2、凝血酶受体PAR1-PAR4、五羟色胺2a受体（5HT2a）和代谢型谷氨酸受体2（mGlu2）等。

3　GPCR二聚体生理及病理作用

3.1调节食欲生长激素促分泌素（GHS）是一种新发现的含有28个氨基酸的生长激素释放肽，为GPCR类生长激素促分泌素受体（GHS-R）的内源性配体。它主要由大小肠产生，也可以由肺、胰岛细胞、性腺、肾上腺皮质、胎盘、肾脏和大脑分泌。GHS能激活其特异性受体GHS-R1A，产生一系列生物学效应，该机制能传达美食所引起的快感并加强食欲，增加食物摄取，并导致脂肪量增加；同时也能促进某些药物或酒精成瘾［8］。目前发现，GHS-R1A与其他GPCR如黑素皮质素受体3（MC3）、五羟色胺2C受体（5-HT2C）、多巴胺D2受体（D2R）可形成异源二聚体，这三个受体在食物摄入和能量平衡的稳态控制方面起着关键性作用［9］。Kern等［10］利用老鼠进食状况观察食欲变化，实验表明D2R和GHSR1A二聚体形成后产生相互作用，激活了新的下游通路信号传导。说明GHS-R1A与其他GPCR二聚化，可以起到调节食欲作用。针对此新机制进行研究，未来以GHS-R1A等相关GPCR受体为靶向的药物有可能起到调节能量平衡、调节食欲的作用，可成为针对肥胖的潜在治疗方法。

3.2调控味觉甜味是动物最喜好的基本味感。功能学研究表明，甜味是由GPCR味觉受体家族中的T1R2和T1R3介导的［11］。T1R2和T1R3在甜味感受中发挥着不同的作用。实验发现，敲除T1R2或T1R3任何一个基因，都会导致小鼠对各种人工甜味剂的反应消失，说明这两种受体是识别人工甜味剂所必需的［12］。它们单独存在时分别为糖的低亲和力受体，只有当GPCR味觉受体家族中的T1R2和T1R3形成异源二聚化后，方可产生甜味味觉。这些生理现象可能会对食品行业产生深远影响。

3.3GABA信号传导γ-氨基丁酸（GABA）是脑内重要的神经递质，在突触传递中起着重要的角色［13］。它通过与G蛋白耦联受体GABAR结合发挥其生物学功能。GABAB受体是GABA受体其中的一种亚型，它是一种代谢性受体。GABAB受体由GABAB1和GABAB2两个亚基组成，GABABR1可以控制GABAB受体向细胞膜运输，而GABABR2则负责激活G蛋白［14］。两个亚基单独存在时都不会发挥作用，GABABR1单独表达后只保留在内质网中，只有与GABABR2共表达才能准确的定位到细胞表面，两者需要形成GABABR1-GABABR2二聚体才能发挥生理效应。

3.4血小板聚集动脉血栓形成过程中，血小板活化是其主要原因，其中，血小板聚集是血小板活化过程中的重要环节［15］。凝血酶属于GPCR受体，它是一系列丝氨酸蛋白水解酶，在血栓形成过程中起着重要的作用，能够将纤维蛋白原分解为纤维蛋白单体，将活性因子育活化为因子育a并能使纤维蛋白成为共价交叉连接结构，从而达到稳定血栓的目的。凝血酶还能够激活因子V和因子Ⅷ进一步促进凝血酶生成，激活血小板，刺激其聚集和颗粒释放。人体主要凝血酶受体有PAR1、PAR3和PAR4。其中PAR1和PAR4形成二聚体，PAR1作为辅助因子协助PAR4在低浓度下激活血小板凝血酶［16］。同时研究也发现PAR1的活化作用与PAR3有关。PAR3通过PAR1-PAR3二聚体的形成可以改变PAR1对于G13耦合作用并引起内皮屏障功能障碍，最终激活Gα13下游途径［17］。

血栓素花生四烯酸（TXA2）是花生四烯酸代谢过程中的一个重要产物。现已发现，某些心血管疾病与TXA2的过量产生有关。TXA2所对应的GPCR类特异性结合受体是血栓素A2前列腺素受体（TP），它包括A和B两个亚型。TP信号转导通路均与磷脂酶C（PLC）的活化偶联，但对腺苷酸环化酶（AC）两者的作用相反：A亚型通过Gs激活AC，而B亚型却通过Gi抑制AC［18］。当TPA与TPB单独存在或形成异源二聚体时，对主要心血管事件的发生会产生重要作用，例如参与心肌梗死，影响血栓形成等［19］。

4　GPCR二聚体药理机制的相关研究

4.1对神经递质影响

4.1.1抗帕金森症作用帕金森病（PD）也称震颤麻痹，是中老年人常见的神经系统退行性疾病。临床以静止性震颤、运动迟缓、肌张力增高及姿势反射障碍为主要临床特征［20］。PD的重要机制之一是多巴胺（DA）神经元进行性退变。DA受体（DAR）属于GPCR，其受体激动剂左旋多巴（L-DOPA）替代疗法是改善PD症状的有效方法，但是L-DOPA长期应用会产生明显的不良反应如运动障碍、神经元毒性等。D2受体是DA受体的一种亚型，它与另一种作为抗PD的重要靶点之一的GPCR类腺苷A2受体（A2R）可以产生相互作用［21］。一项研究利用双重免疫荧光标记与共聚焦显微镜证明DA2R和A2R能发生异源二聚化［22］。研究表明，灵长类动物长期应用L-DOPA治疗PD会引起运动障碍，但L-DOPA与A2AR受体拮抗剂同时应用时，可增强DA2R激动剂L-DOPA疗效并减少其用量及其他不良反应，且不会引起运动障碍［23］。因此合并应用DAR激动剂和A2AR拮抗剂为PD开辟了一条新的治疗途径。

4.1.2抗精神病作用精神分裂症由于其相关症状的复杂性，导致了治疗方案的多元化。虽然治疗药物能有效控制发病症状，但其不良反应不容忽视。C 族GPCR家族中的五羟色胺2a（5HT2a）受体和代谢型谷氨酸受体2（mGlu2）作为抗精神病非常重要的两个靶点［24］，已经受到广泛关注。研究表明精神病患者症状之一是易产生幻觉，实验发现吲哚胺及苯乙胺等拟精神病药物（致幻剂）对5-HT亚型均具有较高的亲和力，其中5-HT受体具有激活大脑皮质的作用。更多研究表明，强效致幻剂1-［2，5-甲氧基-4-碘苯基］-2-氨基丙烷（DOI）可激活躯体感觉皮质中的5-HT2a受体，促使更多的谷氨酸释放。而5-HT2a受体拮抗剂可阻断谷氨酸释放增加，因此认为5-HT2a受体介导了致幻剂并发挥作用。一项实验利用BRET、FRET和Co-IP等技术［25］，发现大脑皮质中5-HT2a受体能与mGluR2受体形成功能性异二聚体，并通过变构对内源性配体结合的亲和力进行调节。最终得出结论，两种受体表达失调并在大脑皮质组织中发生二聚化时，下游传导信号会发生异常。当mGluR2受体和5-HT2a受体联合表达，可显著削弱由5-HT2a受体单独与G蛋白结合所引起的Gαq/11的高亲和力激活作用。另一项实验表明［26］，DOI等致幻剂能诱导早期生长反应-2基因（EGR-2）的产生，研究证明联合给予mGluR2受体激动剂和5-HT2a受体拮抗剂可以减少致幻剂特异性标记的EGR-2基因产生，并能解除致幻剂所引起的不良反应。因此，5-HT2a受体拮抗剂和mGluR2受体激动剂联合应用，为治疗精神病开创了新领域。

4.1.3镇痛作用κ和δ阿片受体广泛存在于脑内，主要分布在痛觉传导以及与情绪和行为有关的区域，如内侧丘脑、导水管周围灰质、杏仁核和脊髓胶质区。这三种受体可被不同激动剂激活，产生不同的生物学效应。例如主要分布于脑干的μ受体被吗啡激活后，可产生镇痛和呼吸抑制等作用，而主要分布于大脑皮质的κ受体只产生镇痛作用而不抑制呼吸。近年来不断出现阿片受体二聚化的报告，如同源二聚体δ阿片受体［27］，异源二聚体κ和δ［28］。当共表达κ-δ两个受体后产生了比单独表达具有更高配体亲和力的二聚体，它可以和两个不同的配基结合，从而表现了单体不具有的药理学作用［29］。因此对于阿片类药物的镇痛、耐受及成瘾机制的阐明以及新的更理想阿片类药物的研制，都离不开对阿片受体二聚化的不断深入研究。

4.1.4抗阿尔兹海默病作用阿尔茨海默病（AD），又叫老年性痴呆，是一种中枢神经系统变性型疾病，起病隐袭，病程呈慢性进行性变化，是老年期痴呆最常见的一种类型。AD作为一种多因异质性疾病，其发病机制仍未完全明确。针对其发病特点和相关影响因素，研究者提出了不同的假说，包括Tau蛋白病变假说以及胆碱能功能缺失、自由基损伤、免疫与炎症损伤、线粒体功能异常、钙稳态平衡失调等假说［30］。AD主要表现为渐进性记忆障碍、认知功能障碍、人格改变及语言障碍等神经精神症状，严重影响社交、职业与生活。中枢系统的多种神经递质与AD有关，其中多巴胺D1受体（D1R）在大脑的运动控制、情感思维和神经内分泌方面发挥重要的生理功能，它在中枢神经系统的分布相对集中，已经成为研发治疗AD、PD、精神分裂症和药物依赖的重要靶标［31］。现发现共激活多巴胺D1R-D2R异源二聚体时，会检测到胞内Ca2+水平升高，而选择性的激活多巴胺D1R-D2R异源二聚体的其中一个受体时，则不会产生这种Ca2+水平的升高，这表明共激活D1R-D2R异源二聚体，产生了新的信号传导途径［32］。因此这可能为AD提供了新的治疗靶点。

4.2降糖作用糖尿病是一组以高血糖为特征的代谢性疾病。其中Ⅱ型糖尿病占糖尿病患者90%以上。Ⅱ型糖尿病患者体内产生胰岛素的能力并非完全丧失，有的患者体内胰岛素甚至产生过多，但胰岛素的作用效果较差。现代研究显示Ⅱ型糖尿病患者绝大多数伴有脂代谢异常，且肥胖患者居多［33］。目前，临床上常用的有双胍类（如二甲双胍）、磺脲类（如格列美脲、格列本脲、格列齐特和格列喹酮）、噻唑烷二酮类（如罗格列酮和吡格列酮）等口服降糖药和胰岛素类药物。胰高血糖素样肽-1（GLP-1）是由人胰高血糖素基因编码，并由肠道L细胞分泌的一种肽类激素，其对应的胰高血糖素样肽1受体（GLP-1R）为一种调节胰岛素释放的激素受体，它属于GPCR中的B家族受体，是治疗Ⅱ型糖尿病重要的药物靶标之一。GLP-1能引起葡萄糖依赖性胰岛素分泌，其效应强弱与血糖浓度的高低有关，血糖愈高，作用愈强，血糖下降时减弱，血糖低至3.36 mmol/L时不再有刺激胰岛素分泌的作用［34］。因此，由于GLP-1能够通过多种途径有效并安全的降低高血糖，近年来逐渐成为治疗糖尿病的新热点药物，受到广泛关注。有研究表明采用多种共振能量转移技术，证明GLP-1R可沿跨膜片段4（TM4）在分界面产生重要的功能性同源二聚化［35］。此二聚化对于生理性信号转导通路的选择性耦合有着重要的作用。此外，在肽类和非肽类介导的受体激活中，二聚化对受体的信号偏倚和鉴别有重要作用，但对于受体的小分子变构调节，这种二聚化并不是必须的。这些结果预示，将来可以利用信号受体模型内GLP-1R同源二聚体进行变构疗法。这对于GLP-1这种小分子多肽类药物的进一步研发，有着重要的意义。

4.3抗HIV作用艾滋病（AIDS）全称为获得性免疫缺陷综合征，是由人类免疫缺陷病毒（HIV）感染引起的严重疾病。趋化因子受体是一类表达在一些特定的细胞表面的GPCR受体。HIV进入靶细胞是一个多级式的过程，需要依靠CCR2，CCR4，CXCR5等趋化因子受体才能进入靶细胞。虽然CCR2与CXCR4［36］，CCR2与CCR5这些受体之间的异源二聚体的功能作用尚未清楚，但是实验证明CCR2和CCR5受体发生二聚化后可以增加受体自身的敏感度［37］。这种改变可以为艾滋病预防提供新的疗法，以及为艾滋病患者的治疗提供替代手段。通过对趋化因子受体及相关抑制剂的研究与讨论，相信将会给HIV-1感染的有效预防和治疗带来新的光明前景。

5　中药多靶点效应和GPCR二聚体的关系

随着对GPCR二聚体尤其是二聚体疾病发展的影响的不断研究，如果只针对单个靶点，单一研究某一个受体或某一条信号通路是不客观的。基于目前药物对于GPCR二聚体的疾病发展的影响，联合用药已势在必行，中医药有其特殊优势。单味中药和中药复方中的多种有效成分，奠定了中药多靶点、多环节、多部位效应的物质基础，而中药的多性味、多归经和中药分子的多样性则显示了传统中药多靶点效应的固有特性。

例如GPCR介导血小板活化和聚集，对血栓形成起关键作用。在血小板膜上存在很多与血栓形成相关的G蛋白耦联受体，其中ADP受体、凝血酶受体、血栓素A2受体这3大类GPCRs是目前研究最多的。研究表明，凝血酶受体PAR-1和PAR-4，ADP受体P2Y1和P2Y12等能形成异源二聚体。作为ADP的两个重要受体，P2Y1受体能与Gq蛋白偶联，导致细胞内Ca2+浓度升高，从而激活蛋白激酶C引起血小板聚集；P2Y12受体能与Gi蛋白偶联，抑制血小板的腺苷酸环化酶的活化，从而降低血小板中cAMP的水平，诱发血小板的聚集。目前市场上许多针对GPCR受体的抗栓药物，由于存在着耐药性和对血小板有非特异性选择产生了一些弊端。现发现益气活血类方药如丹红注射液具有较好的抗栓功能并且安全性更好［38］。丹红注射液为复方中药制剂，与西药抗血小板作用机制单一相比，丹红注射液具有多组分多靶点的作用特点，这意味着丹红注射液可能有更少的毒副作用以及更少的耐药性发生几率［39］。丹红注射液是根据中医药理论以及多年临床经验，通过大量实验研究研制开发的复方制剂，处方组成为丹参、红花，主要成分有丹参酮、丹参酚酸、红花黄素、儿茶酚等，具有活血化瘀、通脉舒络等功效，临床上用于多种心血管疾病的治疗［40］。为了揭示丹红注射液究竟通过哪些作用通路起效，天津中医药大学滨海实验室考察了丹红注射液对P2Y1、P2Y12的作用，并进行了钙流以及ELISA相关实验。实验结果显示，丹红注射液可以显著抑制由激动剂ADP引起的Ca2+浓度升高，并一定程度的降低了cAMP含量。这表明丹红注射液可同时作用于P2Y1和P2Y12受体或可能直接影响P2Y1-P2Y12所形成的异源二聚体，进一步证实了丹红注射液可以从多途径、多靶点、多环节发挥抗血小板活化的作用。这避免了由于作用途径单一所导致的耐药性，从而体现了中药治疗血栓性疾病的独特优势。

基于以上实验结果，笔者着手建立GPCR二聚体模型，并观察中药对其作用。将文献已报道的与血小板功能相关的可发生二聚化的质粒，两两共转染入293T细胞。先利用Flexstation 3检测FRET信号，判断G蛋白耦联受体是否发生二聚化。再联用Co-IP和Western blot技术，考察中药对GPCR二聚体的影响。通过以上方法，研究中药的多靶点效应对GPCR二聚体的影响，探索中药对血小板GPCR二聚体的影响机制，揭示中药多靶点作用机制，也为基于整体药效活性的多组分复方中药协同效应研究开辟新途径。因此，在中医理论指导下，结合分子生物学现代技术，研究中药对GPCR二聚体的影响有重要意义。

6　结语及展望

综上所述，GPCR受体二聚化对内分泌系统、免疫系统、神经系统及心血管系统均有重要的生理作用。它是调节受体功能的另一种机制，这使生物功能演化更具有多样性，但是目前还有许多GPCR二聚化方面的问题有待研究。笔者相信随着对GPCR二聚化在受体功能中的作用及其分子和生物学机制的深入探索，必将会对GPCR二聚化在生理和病理的影响上有更深层次的认识，再结合中药多靶点，多部位效应，这会为发现新的生理作用机制及寻找药物作用靶点提供了新的机遇和挑战，这将对开发和研制新型药物尤其是现代中药有着极其重要的意义。

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（本文编辑：滕晓东，马晓辉）

Current opinion in G protein coupled receptor dimers pharmacology

ZHANG Xi-ting，DONG Peng-zhi，TAN Xiao-wen，WANG Ying，ZHU Yan
（Tianjin University of Traditional Chinese Medicine，Tianjin 300193，China）

G protein coupled receptor（GPCR），expressed in almost every single cell，undertake a variety of physiological and pathological role.In recent years，a growing number of studies have shown that these receptors are involved in regulating the physiological activities in the form of dimer，play an important role in signal recognition and transduction leading to physiological changes and diseases treatment which provide a new target for drugs.Now with the development of biotechnology and molecular biology，the dimerization of GPCR research has made great progress.This article aims to summarize the progress of studies on the physiological and pathological effects of GPCR dimerization.

G protein coupled receptor；dimerization；signal transduction

R285.6

A

1672-1519（2015）03-0183-06

国家重点基础研究发展计划（973计划）资助项目（2014CB542902）；国家自然科学基金（18274128）。

张翕婷（1988-），女，硕士研究生，主要从事中药心脑血管药理和血管生物学研究。

朱彦，E-mail:yanzhu.harvard@gmail.com；董鹏志，E-mial:pengzhiryn@163.com。

（2014-11-05）