对比剂的临床应用及其不良反应

贡雪芃，杜光，吴涛

(华中科技大学同济医学院附属同济医院药学部，武汉 430030)

·药学进展·

对比剂的临床应用及其不良反应

贡雪芃，杜光，吴涛

(华中科技大学同济医学院附属同济医院药学部，武汉 430030)

对比剂是医学影像学检查最常用的药物之一，广泛用于临床各项诊断检查。对比剂自发明之日起得到了长足的发展和持续改进。该文系统阐述了对比剂的发展与应用，重点介绍了对比剂的不良反应，为临床合理使用对比剂及防治对比剂不良反应提供参考。

对比剂； 碘海醇 ；钆喷酸葡胺； 不良反应

医学影像学检查在临床的应用非常广泛，其应用领域不断扩展，诊断方法也由过去的单纯形态学诊断转变为形态、功能、代谢为一体的诊断体系。在进行影像学检查时，常常需要使用对比剂(造影剂，contrast agent)，因此用量较大，2006—2007年全球七大医药市场500强药物中对比剂的销售金额约为15亿美元[1]。常用的对比剂有X线对比剂、磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)对比剂和超声对比剂三大类。其中，X线对比剂主要是有机碘，MRI对比剂主要是钆的螯合物，超声对比剂则是包裹空气或者惰性气体的微泡对比剂。笔者就对比剂的临床应用及不良反应作一综述。

1 X线对比剂

1.1 结构与分类 自1895年发现X射线后，X线对比剂经历了100余年的发展过程。X线对比剂具有“体”(mer)的基本结构：即在苯环的1，3，5位分别代入一个碘原子，2，4，6位分别结合三条侧链[2]。X线对比剂按其化学结构可以分为离子型单体和双体对比剂、非离子型单体和双体对比剂。非离子型低渗对比剂是X线对比剂的突破性进展，有效性和安全性均显著提高，如碘海醇、碘普罗胺等，但是此类对比剂的渗透压仍然高于血浆。目前研发的等渗对比剂才是真正意义的“等渗”。

X线对比剂注射入人体后，98%经肾脏以原形排泄，少量对比剂可以经其他器官排泄，主要是肝、胆，称为异位排泄。

1.2 不良反应

1.2.1 不良反应分级 目前常用非离子型的低渗、等渗对比剂，不良反应发生率低且轻微，多为一过性，如面红、潮热、荨麻疹、呕吐等[3]。按照严重程度，对比剂不良反应可以进行如下分级：Ⅰ级，红斑，荨麻疹，面部水肿，黏膜水肿；Ⅱ级，恶心、咳嗽，呼吸困难，心动过速>30%，低血压(收缩压降低>30%)；Ⅲ级，呕吐和(或)腹泻，支气管痉挛，发绀，休克；Ⅳ级，呼吸停止，心跳骤停。

1.2.2 对比剂肾病(contrast induced nephropathy，CIN) CIN是医源性急性肾衰竭的第3位主要原因，占医源性急性肾衰竭的11%[4]。一般认为，注射含碘对比剂48～72 h内，出现血清肌酐浓度绝对升高5 mg·L-1，或超过基线值的25%即可诊断为CIN。CIN在一般人群发病率<2%，在高危人群如老年人>70岁、糖尿病肾病患者、肾移植患者等发病率20%～50%。研究显示，对比剂渗透压是导致CIN的危险因素。肾血管持续性收缩导致肾血流减少，以及肾小管直接损伤等可能参与CIN的病理生理学机制[5]。CIN的预防措施包括基础肾功能评估、水化治疗、合理选择对比剂、控制对比剂剂量等[6]。目前，水化是预防CIN的有效措施，推荐住院患者在应用对比剂前12 h即开始给予0.9%氯化钠溶液静脉补液；另外，乙酰半胱氨酸防治CIN的效果较为突出，优于其他药物。

1.2.3 肝损伤 临床行CT造影增强，通常静脉注射对比剂碘海醇。黄文福等[7]报道，32例患者在静脉注射碘海醇后，3例出现天冬氨酸氨基转移酶(aspartate aminotransferase，AST)升高，肝脏损伤发生率达9.4%。使用对比剂后，丙氨酸氨基转移酶(alanine aminotransferase，ALT)、AST显著升高，提示对比剂对肝脏具有损伤作用。

1.2.5 不良反应发生机制 研究表明，含碘对比剂的不良反应可能归因于血管内皮的损伤和功能障碍。当静脉注射对比剂，血管内皮细胞暴露在高浓度对比剂中，引起组胺和其他多种介质的释放，这种释放源于内皮细胞的功能障碍[14]。对比剂诱导的血管内皮细胞损伤多属于急性。离子型对比剂，尤其是高渗型，对内皮细胞膜产生损伤，并干扰细胞新陈代谢。对比剂还可诱导血管内皮细胞凋亡，对内皮细胞生长产生抑制作用。

1.2.6 不良反应的预防 CT增强造成对比剂过敏较为常见。赵东等[15]认为，为预防碘对比剂过敏，在造影之前常规做碘过敏试验，并且在注射对比剂之前10 min静脉滴注地塞米松10 mg。然而近年来，碘过敏试验和预注射地塞米松的预防价值受到了质疑。尹生国等[16]发现，采用CT增强前30 min静脉滴注地塞米松10 mg的方法，与对照组比较并未显著降低对比剂不良反应发生率。刘福颂等[17]对6例含碘对比剂过敏致死的病例进行分析，结果发现，6例患者均做了对比剂皮肤试验，然而都因对比剂过敏死亡。因此，对比剂皮肤试验的预防效能亦值得探讨。另外，需要强调的是，在患者造影后24 h内应重点监护，并做好抢救治疗准备[18-20]；泛影葡胺发生过敏多半是在放射科，抢救力量相对薄弱，应予重视；即使是相对安全的非离子型含碘对比剂仍有导致严重变态反应的可能，应引起医护人员的警惕。

2 MRI对比剂

2.1 结构与分类 MRI技术是现代医学影像学的重要组成部分，与传统影像学检查方法比较，MRI具有较高的空间分辨率和良好的软组织对比度。1987年，二乙三胺五乙酸合钆(Gd-DTPA)作为第1个临床应用的MRI对比剂被美国食品药品管理局(Food and Drug Administration，FDA)批准，从此MRI进入了对比剂检查时代。MRI对比剂本身不产生信号，它的作用在于改变组织内部氢核系统的弛豫时间，与周围组织形成对比。MRI信号强度与对比剂浓度及对比剂的弛豫效能(relaxivity)密切相关[21-22]。目前应用的MRI对比剂有以下几类。

2.1.1 细胞外间隙分布对比剂 将顺磁性金属离子钆与配体(DTPA、DOTA)螯合，得到在细胞外分布的小相对分子质量的MRI对比剂(如Gd-DTPA、Gd-DOTA)。经静脉注射后，Gd-DTPA、Gd-DOPA迅速分布到全身血管系统，随即从血管弥散到细胞外间隙，广泛用于脑、乳腺、盆腔和骨骼肌肉系统影像学检查，对肝、脾病变及肿瘤则缺乏特异性[23]。

2.1.2 肝细胞特异性对比剂 目前应用于临床的有Gd-BOPTA、Gd-EOB-DTPA和Mn-DPDP。其中，Gd-BOPTA、Gd-EOB-DTPA是钆与芳香环的螯合物，具有较高亲脂性，能被肝细胞摄取并经胆汁排泄。Mn-DPDP即锰福地匹三钠，属于肝细胞胆汁分泌的含锰对比剂，能使肝实质显著强化。此外，AG-USPI、AG-MION以超小超顺磁性氧化铁颗粒作为核心，表面用阿拉伯半乳聚糖或无唾液酸基胎球蛋白进行包裹，可以受体方式进入肝细胞。

2.1.3 网状内皮细胞系统对比剂 超顺磁性氧化铁是直径30～5 000 nm的颗粒，从血液中清除主要由肝脾的网状内皮系统进行，因此可以特异性地用于肝、脾和淋巴结成像。目前使用最多的AMI-25(Ferumoxides)是葡聚糖包裹的氧化铁颗粒，平均粒径80 nm。此类对比剂能够增强肿瘤与肝脏实质之间的对比，提高肝脏肿瘤的检出率，还可用于组织灌注成像和MRI血管成像[24]。

2.1.4 口服胃肠道对比剂 CT比较，MRI胃肠道成像不理想，使用胃肠道对比剂则具有较好的强化效果。MRI口服胃肠道对比剂可分为阳性、阴性及双向对比剂。阳性对比剂包括可提高肠道信号强度的食物、液体和肠内易混合的顺磁性物质等，阴性对比剂包括气体、氟化物硫酸钡及纳米氧化铁等。双向对比剂如氯化锰制剂和枸橼酸铁铵制剂。

2.1.5 分子影像学对比剂 分子水平的MRI成像是以特殊分子作为成像对象，此类对比剂使用超顺磁性探针，如超顺磁性氧化铁颗粒是目前应用最广泛的MRI分子探针之一。

2.1.6 脂质体对比剂 采用不同粒径的脂质体包裹Gd-DTPA，对肝脏具有强化作用，这种强化作用受脂质体粒径大小的影响。以多室脂质体DepoFoam为载体包裹Gd-DTPA则可以制备肺靶向性的多室脂质体对比剂。

2.2 不良反应

2.2.1 不良反应分级 通常认为MRI对比剂不良反应发生率明显低于含碘对比剂，且多为一过性，症状较轻，但是也有严重不良反应甚至死亡病例的报道[25]。MRI对比剂不良反应分级参照含碘对比剂不良反应：一级，轻度反应；二级，中度反应；三级，重度反应；四级，死亡。

国内应用的MRI对比剂主要为钆喷酸葡胺(Gd-DTPA)、钆双胺(Gd-DTPA-BMA)、钆贝葡胺(Gd-BOPTA)。临床常用钆喷酸葡胺，通常认为其经济安全。但是国内外有报道钆喷酸葡胺严重不良反应及死亡病例，提示在临床使用需引起足够注意。钆双胺为低渗非离子型MRI对比剂，渗透压低于钆喷酸葡胺，不良反应发生率低，临床应用安全性高，适用于大多数患者。钆贝葡胺作为肝细胞特异性对比剂，在临床应用中其不良反应发生率明显高于其他MRI对比剂，有报道达到15.1%，以轻中度反应为主，亦有较严重反应，如刘丽芳等[26]报道1例59岁女患者在接受静脉注射钆贝葡胺15 mL后迅速出现过敏性休克。然而，鉴于钆贝葡胺对于肝脏病变诊断的价值，在肝病患者中仍建议使用。

2.2.2 肾毒性 有报道提出钆对比剂是引起肾源性系统性纤维化(nephrogenic systemic fibrosis，NSF)的原因，中重度肾病患者接受钆对比剂MRI增强检查可能出现致死致残的NSF。对于需要透析治疗的慢性肾病患者及肾小球滤过率<30 mL·min-1的患者，原则上不使用钆对比剂[27]。

2.2.3 不良反应机制 据文献报道，MRI对比剂不良反应的发生可能与注射流率有关，注射持续时间≥30 s，不良反应发生率明显下降[28]。因此，减慢注射流率，使用低渗或等渗非离子型对比剂[29]，有利于减少不良反应的发生。

3 超声对比剂

3.1 结构与分类 超声对比剂亦称为声学增强剂(echo enhancing media)，是一类能显著增强超声背向散射强度的化学制剂，主要成分是气体微泡，一般直径为2～10 μm，可通过肺循环。超声对比剂中气体微泡的散射强度比血液中的红细胞大1 000倍以上，使超声散射回声信号明显增强，少量的对比剂就能达到强的造影效果。超声造影技术主要用于腹部脏器、表浅器官、周围血管和心脏的成像检查[30]。

超声对比剂的分代是依据微泡内包裹气体的种类来划分的，目前已经发展了3代。第1代超声对比剂主要是包裹空气的微泡对比剂，如Levovist、Albunex等，虽然能够达到左心室，但是不能得到满意的心肌显像；第2代超声对比剂采用血液弥散性极差的高分子氟碳气体作为微泡内的气体，使对比剂在稳定性和有效性方面显著提升，可实现心肌显影，如Optison、Sonovue、Sonazoid等；第3代超声对比剂则是在气体微泡外黏附靶体或其他具有诊疗作用的复合物[31]。

3.2 不良反应 超声对比剂的安全性仍然存在争议。2007年美国FDA发布了超声对比剂Definity、Optison的安全警示，要求对产品标签予以大幅修改，内容包括“黑框”警告、多项病种禁忌以及包括门诊患者在内的所有患者接受超声对比剂注射后须经30 min的监控期。但是2008年FDA又部分放宽了对Definity、Optison的使用限制。MICHAEL[32]指出，超声对比剂发生过敏性不良反应的风险等于或低于小剂量的碘对比剂。

另有报道称超声对比剂可引起临床意义显著的心律失常。而RAISINGHANI等[33]报道未见对比剂引起心室期前收缩。使用对比剂进行应激心动超声检查的多中心临床试验显示，超声对比剂具有较好的安全性[34]。该试验对使用超声对比剂的42 408例患者进行了回顾性分析。患者在注射对比剂后的30 min内，未发生死亡或者心肌梗死。在24 h内，有1例死亡和5例非致死性的心肌梗死。以上结果与未使用对比剂的15 989例患者进行的对比研究结果并无差异。在使用对比剂后的1 h及30 d，在使用对比剂的患者与未使用对比剂的患者之间，其死亡率和心肌梗死发生率比较差异无统计学意义。上述研究结果表明，超声对比剂可安全用于患有或者疑似患有冠心病的患者。AGGELI等[35]认为，基于已有的研究数据，超声对比剂可以安全用于临床，超声对比剂可以并且应按照超声心动描计术相关指南用于患者的诊断和治疗。

对比剂在我国常用药物中虽然是个小品种，但是随着造影检查的广泛应用、介入放射学的蓬勃发展，对比剂发展迅速，不断更新换代。同时，对比剂存在发生严重不良反应的风险，提示必须严格遵守适应证，根据患者病理生理状况权衡利弊，合理使用。

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2014-07-11

2014-09-23

贡雪芃(1972-)，女，河北衡水人，主管药师，在读博士，研究方向：药理学。电话：027-83663643，E-mail：g1020947167@163.com。

杜光(1965-)，男，湖北黄陂人，主任药师，博士生导师，博士，研究方向：药理学、药事管理学。电话：027-83663641，E-mail：tjyxb@sina.com。

R981；R969.3

A

1004-0781(2015)09-1192-04

10.3870/j.issn.1004-0781.2015.09.020