3例心房颤动患者基因指导的华法林个体化用药*

2015-02-11孙晓燕周丽娟王晓飞侯文静刘敏王丹井海云

医药导报 2015年9期

关键词：华法林个体化房颤

孙晓燕，周丽娟，王晓飞，侯文静，刘敏，王丹，井海云

(郑州大学附属郑州中心医院1.转化医学中心；2.心血管内科，郑州 450007)

3例心房颤动患者基因指导的华法林个体化用药*

孙晓燕1，周丽娟1，王晓飞1，侯文静1，刘敏2，王丹2，井海云2

(郑州大学附属郑州中心医院1.转化医学中心；2.心血管内科，郑州 450007)

目的利用基因检测结果指导心房颤动(房颤)患者的华法林个体化治疗。方法通过3例不同基因型房颤患者的华法林个体化治疗过程，分析如何在临床开展合理的基因指导个体化治疗。结果基因检测指导的华法林个体化用药，优化了给药方案，规避了严重不良反应的发生。结论药师结合基因检测的结果，用于个体化药学监护，实现华法林个体化治疗的目的。

华法林；心房颤动；基因检测；用药，个体化

心房颤动(房颤)导致心脏收缩不规律，易在心房内形成血栓，这种心源性血栓是引起脑栓塞和外周动脉栓塞的重要危险因素[1]。华法林在房颤患者抗血栓治疗中的重要地位已被多个大规模临床试验所证实，并被写进各国房颤治疗指南[2-4]。然而华法林存在宽泛的剂量个体差异，狭窄的治疗窗和抗凝不当所致的并发症也困扰着临床。药物基因组学的研究证实[5]，维生素K环氧化物还原酶基因(VKORC1)和细胞色素P4502C9基因(CYP2C9)在华法林剂量个体差异中起到关键作用[6]。2005年，美国食品药品管理局(Food and Drug Administration，FDA)要求将VKORC1和CYP2C9 的基因检测写入华法林的说明书。因此，药师在参与华法林的临床治疗中，应建议医师对患者进行基因型检测，并利用基因检测结果，帮助医师制定个体化的给药方案，最终达到预期疗效同时规避严重不良反应发生。

1 临床资料

例1，女，74岁。以“间断心悸、胸闷20余年，再发加重1 h”为主诉入院。心电图提示房颤并快速心室率，入院诊断：冠状动脉粥样硬化性心脏病(冠心病)，房颤，高血压1级(极高危)。患者阵发性房颤，合并高龄、高血压等多个栓塞危险因素，CHADS2(congestive heart failure，hypertension，age>75y，diabetes mellitus，prior stroke and TIA)评分>2分，为口服华法林抗凝适应证。

该患者高龄，体质量较轻，临床医师根据经验对该患者给予华法林2.5 mg，po，qd。同时接受药师建议对该患者进行华法林药物基因检测。次日检测结果得知患者代谢酶CYP2C9为突变纯合子*3/*3，VKORC1-1639AA突变纯合子，药师根据公式[7]计算华法林使用剂量为每周2 mg(平均0.29 mg·d-1)，远低于普通人群的平均日剂量(2.5～3.0 mg·d-1)。药师遂紧急联系医生监测凝血国际标准化比值(international normalized ratio，INR)并调整治疗方案。患者基础INR值为0.80，在首剂服用2.5 mg华法林的第2天，INR值为1.11；停药2 d，从第4天起，将剂量调整为每2天服用0.625 mg，第10天INR值为1.56，仍不达标。华法林加量为每2天0.625 mg和每2天1.25 mg交替服用，第20天 INR值2.01。

例2，女，67岁。以“胸闷乏力”为主诉入院。心电图提示持续性房颤。既往有房颤史。入院诊断：冠心病，急性冠脉综合征，持续性房颤。给予低分子肝素钙5 000 U，ih，qd，美托洛尔缓释片47.5 mg，qd，华法林2.5 mg，po，qd，防止血栓形成。

患者口服华法林2.5 mg，qd，同时进行基因型检测。4 d后INR值为1.54，7 d后为1.71，INR值仍不达标。基因型检测结果示：患者代谢酶CYP2C9为野生型纯合子*1/*1，VKORC1-1639AA突变型纯合子，计算患者华法林的周剂量为21 mg(平均3.0 mg·d-1)。医师依据INR值，结合检测结果的推荐日剂量，华法林调整为3.125 mg·d-1。3 d后INR值2.10。出院时，华法林剂量维持3.125 mg·d-1，INR值控制在2.00～2.50。

例3，男，73岁。以“头晕、言语不清伴左侧肢体无力4 h余”为主诉入院。既往有脑梗死、高血压病、冠心病和心房颤动病史。心电图提示为持续性房颤。入院诊断：脑梗死、冠心病和持续性房颤。

患者既往口服华法林5 mg，入院后维持以往剂量，2 d后复查INR值为1.11，未达标，药师建议患者行华法林基因检测，医师采纳。次日检测结果发现：患者代谢酶CYP2C9为野生型纯合子*1/*1，VKORC1-1639GG野生型纯合子。药师根据公式得出患者的华法林的周剂量为37 mg(平均5.290 mg·d-1)，建议华法林用量为5.625 mg·d-1，4 d后复查INR为1.17，仍未达标。建议继续加大华法林剂量至6.25 mg·d-1，密切监测INR值，防止出血倾向，3 d后复查为1.65，7 d后复查为2.21。出院时华法林剂量维持6.25 mg·d-1，INR值控制在2.00～2.50。出院后，每两周复查1次，INR值均控制在2.00～2.50。

2 讨论

由以上3例患者的用药可以看出，同是使用华法林，根据患者的基因型、身高、年龄、体质量和合并用药等因素计算出的华法林使用剂量相差很大。3例患者间的华法林剂量个体差异达13倍。3例患者间的非基因因素如年龄和并发疾病等因素相近，由于基因型的差异，华法林稳定剂量间差别很大。基因型检测对华法林个体化给药方案制定的重要指导作用显而易见。当然，临床还需要药师综合考虑各种因素，针对华法林的具体使用剂量结合INR值给出个体化用药建议。例1的基因型是罕见的CYP2C9*3突变纯合子，提示患者代谢华法林的能力很弱，如果按照医师2.5 mg，qd经验治疗，该患者势必发生严重的出血风险。基因型检测及时筛出了这类对华法林极其敏感人群。药师根据华法林的半衰期，建议停药2 d。待首剂药物消除后，从服药准确性和依从性方面综合考虑，建议患者每2天四分之一片服用(国产华法林每片2.5 mg)，而后医师结合INR值适当增加服药剂量，很快达到治疗要求。例2，药师根据患者基因型计算出使用华法林的日剂量为3 mg，医师参照此方案给药后，很快将华法林的剂量调整至治疗所需剂量。例3，患者CYP2C9为野生型纯合子*1/*1，VKORC1-1639GG野生型纯合子，提示患者对华法林不敏感，并且代谢华法林能力强。药师根据患者基因型计算出使用华法林的日剂量为5.29 mg，5.625 mg·d-1服用4 d仍不达标。结合合并用药，发现患者在服用利尿药氢氯噻嗪。利尿药通过减少血浆容量可导致凝血因子水平增加，减弱华法林的抗凝作用。药师又通过询问患者饮食习惯，发现其喜欢进食富含维生素K的绿叶蔬菜，通过摄入维生素K的增多，抵抗了华法林的抗凝作用。建议医师加大华法林剂量，同时提醒患者固定自身的饮食习惯，结合INR值调整华法林为6.25 mg·d-1，达到预期治疗效果。

2.1 华法林基因检测的临床实践华法林用于房颤的长期抗凝治疗，国内临床医师常规用法用量为2.5～3.0 mg·d-1，po，qd，特殊患者(高龄或并发有肝肾功能低下等)要酌情从更小剂量开始。很多学者对于华法林的合适初始剂量和相应的出血风险也进行了研究和探索[8-9]，可是探索的成果大多适用于华法林的常规剂量组(1.8～4.0 mg·d-1)患者。对于华法林大剂量组(>4.0 mg·d-1)和小剂量组(<1.8 mg·d-1)的患者，血栓栓塞和出血的风险比较高。

美国FDA和国内的专家共识都明确指出，CYP2C9和VKORC1基因型的测定能帮助华法林初始剂量的选择，有助于剂量的调整。但目前基因型的测定在临床中仅作为华法林治疗的辅助手段。医师大多只有在多次调整INR值始终不达标，或是调整剂量过程中INR值波动太大感到困惑，或是面对高龄患者并发疾病较多、病情复杂时才会寻求于基因型测定这个强有力的工具，为后续调整剂量做参考。在本文3例中，医师在患者开始服用华法林时都接受药师建议进行了基因型检测。患者遗传背景的明确，能有效规避经验给药可能造成的严重出血风险；能帮助医师更快更好地调整华法林剂量，大大缩短治疗周期，节约医疗成本；也能为医师调整剂量消除困惑和后顾之忧。由此可见，华法林使用之初进行基因型检测很有必要，对临床很有指导意义。

2.2 华法林个体化抗凝治疗的药学监护目前，美国医院药师协会已对华法林的药学监护制定了标准操作规程[10]。临床药师在关注患者抗凝治疗经过的同时，应注意华法林影响因素的监护(包括药物结构和遗传因素、药物间的相互作用、食物、患者体质和疾病状态等)，同时加强患者的用药教育和随访工作，有利于促进华法林的安全、合理使用，提高治疗效果[11-13]。药师参与个体化药学监护，尤其是结合基因检测，能更好地保证患者的用药安全。

临床中还会出现华法林抵抗[14]的情况。一些专家认为中国人群华法林抵抗的标准设为6.0 mg·d-1比较合理[14]。例3华法林稳定剂量为6.25 mg·d-1，可能存在华法林抵抗的情况。对于这类患者，通过个体化的药学监护，药师能及时明确患者的遗传背景并分析华法林抵抗的原因。医师根据华法林抵抗原因能给予及时诊断处理。

临床中房颤患者的病情非常复杂，患者的病理状态和合并用药等情况，都可能影响华法林的代谢和药效的发挥。基因检测为华法林个体化治疗提供了强有力的保障，而且随着新技术的研究应用，华法林的计算方法也会更加完善。药师应充分利用这些工具，在个体化药学监护中，帮助医师制定个体化的给药方案，真正实现个体化治疗的目的。

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2014-09-04

2014-11-20

*郑州市社发普通攻关项目(141PPTGG312)

孙晓燕(1986-)，女，河南郑州人，药师，硕士，从事临床药理学和药物基因组学研究。电话：0371-67690341，E-mail：sunxiaoyan868687@163.com。

井海云(1966-)，女，河南郑州人，主任医师，从事冠心病药物规范治疗研究。电话：0371-67690165，E-mail：brookelau@126.com。