1例华法林过敏换用达比加群酯抗凝治疗患者的药学监护

黄年旭，李园，陈锦华，王鹏

(武汉亚洲心脏病医院药学部，武汉 430022)

1例华法林过敏换用达比加群酯抗凝治疗患者的药学监护

黄年旭，李园，陈锦华，王鹏

(武汉亚洲心脏病医院药学部，武汉 430022)

目的 探讨华法林过敏患者的药学监护。方法 介绍和分析典型案例出现华法林过敏的临床问题，临床药师参与制定患者服用达比加群酯用药方案，提供合理用药建议和药物信息，进行用药指导。结果 患者用药的安全性、依从性以及服药后自我管理能力得到提升，手术后顺利出院且安全康复。结论 临床药师可为抗凝治疗患者和医生提供药学建议和药物信息，保障患者用药安全。

华法林过敏；达比加群酯；药学监护

华法林是心脏外科手术后经常应用的一种非常重要的抗凝药物，虽然其作用得到临床肯定，但其受到基因多态性、药物代谢、个体和种族差异、食物和药物相互作用、某些疾病等因素影响抗凝效果差异很大，需要定期监测国际标准化比值(international normalized ratio，INR)，且抗凝不当时容易出现血栓和出血事件，个别患者还可出现变态反应等不良反应，给医生和患者带来很多困扰。近年来一些新型抗凝药物逐渐上市且在临床得到广泛应用，其中达比加群酯是一种口服前体抗凝药物，具有很好的疗效，安全性和耐受性也优于华法林。笔者参与1例换瓣患者手术后抗凝治疗的全部过程，为患者和医生提供药学建议和药物信息，保障患者用药安全。

1 临床资料

患者，女，45岁。2012年12月开始出现活动后喘气不适，休息可缓解，伴面部四肢水肿、腹胀、食欲减退，夜间阵发性呼吸困难，当地医院检查发现“风湿性心脏病，心房颤动(房颤)”，建议到上级医院手术治疗，患者拒绝，给予华法林钠、呋塞米片、氯化钾缓释片口服治疗。2013年5月21日，因“活动后仍有喘气，呼吸困难”到某院外科就诊。

患者否认高血压病、糖尿病，自述华法林过敏。入院辅助检查：心电图示房颤，T波改变；胸部X线片示肺淤血，二尖瓣型心，主动脉缩小，左心房增大，左、右心室增大，心胸比率0.66；彩色B超提示：风湿性心脏病、二尖瓣重度狭窄并轻度关闭不全、左房血栓形成、三尖瓣中-重度反流、主动脉瓣轻度反流、肺动脉高压(中度)、心律不齐；其余常规检查正常。诊断：①风湿性心脏病，二尖瓣重度狭窄并轻度关闭不全，三尖瓣中-重度关闭不全，主动脉瓣轻度关闭不全 ；②房颤 ；③左房血栓形成； ④肺动脉高压(中度)； ⑤心脏扩大。给予维护心功能、控制心率、营养心肌、抗凝、调节电解质等对症治疗，病情平稳后择期手术治疗。

2 治疗经过

患者诊断明确，有外科换瓣手术指征，有华法林过敏史，行心脏迷宫术治疗房颤后，可短期使用达比加群酯抗凝治疗。

2013年6月5日行生物二尖瓣牛瓣膜置换+三尖瓣修补+左房血栓清除+ 心脏迷宫术+心脏表面临时起搏器安置术。手术中经食道超声检查提示：人工二尖瓣瓣叶活动好，无瓣周漏；三尖瓣成形后无反流、无狭窄。手术后予常规血流动力学监护，吗啡注射液10 mg，im，镇静，呼吸机辅助呼吸，多巴胺注射液40 mg静脉泵入，维护心功能，130/0.4羟乙基淀粉注射液1 000 mL静脉滴注，调整血容量，呋塞米注射液20 mg，静脉注射，利尿，及其他对症支持等治疗。患者呼吸、循环稳定，之后给予达比加群酯110 mg，bid，抗凝治疗6个月。

3 讨论

3.1 为医生提供华法林过敏依据 患者使用华法林有两条适应证：①换瓣手术后需要抗凝治疗；②心房颤动需要防止血栓形成。入院前服用华法林抗凝出现皮肤红疹，随后有脱皮症状，自行停用华法林后上述症状消退，由于为患者自诉，医生不能确定变态反应。予华法林1.5 mg，po，qd，2 d后，出现皮肤红疹症状，遂停用，红疹逐渐消退。临床药师向医生提供华法林药品不良反应信息，如臀部出现对称性红斑及斑样损伤[1]、双侧乳房红肿伴疼痛[2]。本例患者使用后出现红疹，停药后症状消失，再用又出现红疹，依据《药品不良反应报告和监测管理办法》不良反应关联性评价，患者变态反应与服用华法林关联性很强，肯定患者对华法林过敏。

3.2 为医生提供达比加群酯药学信息 达比加群酯是一新型抗凝血药物，2010年10月美国食品药品管理局(Food and Drug Administration，FDA)批准用于预防房颤患者脑卒中，成为继华法林之后50年来首个被批准用于房颤抗凝治疗的口服药物。FDA批准应用于非瓣膜性房颤患者脑卒中和全身性栓塞的预防。达比加群酯两种剂量(110，150 mg)用于房颤复律，卒中和严重出血的发生率与华法林比较差异无统计学意义(P>0.05)[3-4]；相比华法林，达比加群酯150 mg，bid，不增加大出血的风险，房颤卒中和血栓栓塞的风险显著降低；达比加群酯110 mg，bid，卒中和血栓栓塞发生率相似，但严重出血风险明显降低；达比加群酯(110 mg，bid)在阵发性房颤中预防血栓栓塞的效果优于华法林。《美国心房颤动指南(2011年)》建议达比加群酯可作为华法林钠的替代治疗。该药为达比加群的前体药物。达比加群是强效、竞争性、可逆性、直接凝血酶抑制药，属于非肽类凝血酶抑制药。凝血级联反应中，凝血酶使纤维蛋白原转换为纤维蛋白，抑制凝血酶可预防血栓形成，可直接抑制游离的凝血酶和与纤维蛋白结合的凝血酶，发挥抗血栓和抗凝活性。口服后绝对生物利用度约6.5%，手术后患者由于麻醉、胃肠道麻痹等因素达峰时间有所推迟[5]。进食不影响生物利用度，但会推迟血药浓度达峰时间。肾功能不全时，半衰期会延长，患者住院期间未出现肾功能不全，可以不调整药物剂量。

该药临床使用经验有限，为增加医生对该药的了解，临床药师制作幻灯片，为医生宣讲药物信息。

3.3 达比加群酯的药学监护

3.3.1 患者临床用药 患者为生物瓣膜置换手术后抗凝治疗，非国家食品药品监督管理局批准的适应证，属于超说明书用法，获医院伦理委员会批准和患者知情同意后，临床药师与医生共同制定治疗方案：生物瓣膜置换手术后，口服达比加群酯 110 mg，bid，抗凝治疗。

3.3.2 患者服药依从性 达比加群酯制成含甲磺酸颗粒的胶囊制剂，酸性环境有助于溶解吸收。而胶囊破损可增加达比加群酯的生物利用度75%，药师告知患者服用时应整粒吞服，咀嚼、弄碎或倒出胶囊内容物可导致暴露量增加，易致不良反应。每天2次服药，患者容易漏服，告知患者如果距离下次服药时间>6 h，可服用漏服的剂量，不可使用双倍剂量或加大剂量；而距离下次服药间隔不足6 h，则应忽略该次漏服的剂量。

3.3.3 凝血监测 患者使用达比加群酯治疗属于超药品说明书用法，为患者安全考虑，药师监测凝血指标，观察有无出血等不良反应。凝血指标中活化部分凝血酶时间(activated partial thromboplastin time，APTT)、血凝谱中的凝血酶原时间(prothrombin time，PT)、凝血酶时间(thrombin time，TT)可反映达比加群血药浓度-时间曲线的变化。其中，TT最灵敏，APTT其次，PT最弱。TT可衡量凝血酶诱导的纤维蛋白原形成或凝聚，是凝血的最后一步，其可用于监测溶栓治疗、监测肝素治疗、出血倾向分类等[6]。

使用达比加群酯治疗前测得APTT 30.9 s(24.6～35.4 s)，PT 10.8s(8.7～11.5 s)，TT 14.6 s(10.6～15.5 s)均在正常范围，给予达比加群酯110 mg，bid，口服治疗，12 d后监测APTT 稳定在37.5～42.5 s、PT 稳定在12.8～20.6 s、TT稳定在27.5～30.5 s，用药期间，观察皮肤、黏膜等无紫癜、淤斑、出血现象。告知患者出院后定期复诊，达比加群酯抗凝治疗3～6个月，每个月抽血监测凝血指标，患者如因其他疾病需使用相关药物或作特殊治疗时，应向医生说明服用抗凝药物情况。6个月后停用达比加群酯，用药期间患者皮肤、黏膜、牙龈、消化道、关节腔无出血，各项凝血指标恢复正常。

3.3.4 不良反应及处理 达比加群酯最常见不良反应是出血，目前尚无达比加群酯或达比加群的特效解毒药，发生出血时，应停止治疗，并采取适当措施。由于达比加群主要经肾脏排泄，必须维持适度利尿，并在医生指导下给予外科止血和补充新鲜冰冻血浆，也可考虑使用活化的凝血酶原复合物如重组Ⅶa因子；因其蛋白结合率较低，可经透析清除，但目前透析治疗临床经验有限；利用物理吸附剂药用炭片(爱西特)或医用活性炭血液灌流可能有所帮助。

其他主要是胃肠道反应，包括消化不良、恶心、腹痛、腹泻、消化道出血等。达比加群胶囊110 mg约为2.0 cm×0.5 cm，胶囊偏大，药师建议患者服药前用适量温水润喉后服药，并多喝水。随访中发现该方法可减轻患者恶心、不适现象。

肝胆系统可见转氨酶升高，药师告知患者1～2个月监测肝功能，出现异常可立即联系医生或药师，必要时加用护肝药物。

临床药师全程参与本例患者治疗，与临床医生共同分析讨论，查阅文献资料，确诊华法林过敏，提出和解决达比加群酯超说明书用法的问题，提供用药建议和药学监护。医生主要在临床诊断、治疗方面提供医疗服务，对药物相关的问题关注较少，而临床药师发挥专业长处，提供有效和必要的药学监护，使抗凝患者出血和血栓的风险降低，充分体现临床药师的价值。

[1] 李彦颖，陈立新.华法林引起不良反应1例[J].哈尔滨医药，2009，29(1)：46.

[2] 成美.华法林钠片致乳房疼痛红肿1例[J].中国药物警戒，2011，8(8)：512.

[3] NAGARAKANTI R，EZEKOWITZ M D，OIDGREN J，et al.Dabigatran versus warfarin in patients with atriai fibriiiation：an anaiysis of patients undergoing cardioversion[J].Circuiation，2011，123(2)：131-136.

[4] FLAKER G，EZEKOWITZ M，YUSUF S，et al.Efficacy and safety of dabigatran compared to warfarin in patients with paroxysmal，persistent，and permanent atrial fibrillation：results from the RE-LY(randomized evaluation of long-term anticoagulation therapy)study[J].J Am Coll Cardiol，2012，59(9)：854-855.

[5]ERIKSSON B I，QUINLAN D J，WEITZ J I.Comparative pharmacodynamics and pharmacokinetics of oral direct thrombin and factor xa inhibitors in development[J].Clin Pharmaeo Kine，2009，48(1)：1-22.

[6] VAN RYN J，STANGIER J，HAERTTER S，et al.Dabigatran etexilate-a novel，reversible，oral direct thrombin inhibitor：interpretation of coagulation assays and reversal of anticoagulant activity[J].Thromb Haemost，2010，103(6)：1116-1127.

2014-05-14

2014-10-06

黄年旭(1984-)，男，江西高安人，主管药师，硕士，从事心血管专业临床药学工作。电话：(0)15972213637，E-mail：huangnianxu@163.com。

王鹏(1977-)，女，山东聊城人，副主任药师，硕士，从事临床药学工作。电话：027-65796604，E-mail：184291645@qq.com。

R973.2；R969.3

B

1004-0781(2015)09-1172-03

10.3870/j.issn.1004-0781.2015.09.013