中枢神经可塑性在电针促进面神经损伤修复量效研究中的应用探讨*

张 微，李 瑛，罗芳丽

(成都中医药大学，四川 成都 610072)

·文献综述·

中枢神经可塑性在电针促进面神经损伤修复量效研究中的应用探讨*

张 微，李 瑛△，罗芳丽

(成都中医药大学，四川 成都 610072)

面神经损伤在临床上表现为面瘫，是针灸治疗的优势病种，电针治疗本病疗效确切，但刺激量不当易继发后遗症，给患者造成极大的身心负担。我们在前期完成的国家自然科学基金面上项目证实了电针可促进面神经损伤修复，但刺激量与效应不呈正相关。为什么不同刺激量会有不同的效应，其量效机制亟待深入研究。中枢神经可塑性在面神经损伤神经功能重建中发挥重要作用；最新研究发现神经突起因子neuritin与中枢神经可塑性密切相关，在面神经核中大量表达。本课题在前期研究的基础上，以面神经损伤兔为研究对象，从影响面神经功能重建的关键因素—中枢神经可塑性及neuritin入手，运用组织形态学、神经电生理、激光散斑、PCR以及Western Blot等方法技术，观察不同频率、疗程下电针刺激 “地仓”、“颊车”、“翳风”、“合谷”对面神经功能重建的作用，拟揭示电针不同刺激量的量效机制，以期为电针治疗本病的临床应用提供坚实的理论依据。

面神经损伤；电针；量效机制

面瘫是茎乳孔内面神经非特异性炎症引起的面肌瘫痪，表现为口角歪斜、眼裂增宽、面部表情呆滞、耳后乳突区疼痛等。该病是临床常见病、多发病，流行病学调查显示：面神经麻痹在我国的发病率为26～34/10万人每年，患病率为258/10万人每年[1]，据此可见，我国每年将至少有335万人患此病，严重影响患者的生理功能、外貌特征和社交生活[2]，有报道称面瘫患者中有65%患有抑郁症，39%因失治、误治继发后遗症，出现面肌痉挛、联带运动等表现[3]。

大量临床试验已经证实电针治疗面瘫疗效确切[4～6]。笔者在前期完成的国家自然科学基金面上项目“电针促进面神经损伤修复的CNTF及其JAK-STAT信号转导机制研究”中证实电针可用于面神经麻痹急性期，可加速神经损伤修复的进程。但是在波形、频率等刺激参数不变的情况下，电针效应并没有随着刺激时间的延长而顺应增加，相反却因疗程增加使疗效降低。对面神经损伤修复的作用由开始的良性刺激，因刺激时间的延长而可能继发损伤刺激，提示电针效应与刺激量大小不呈正比[7～8]。

量效关系是针灸疗法刺激量与效应之间的关系，在《内经》、《难经》、《针灸甲乙经》等古典医籍中已有诸多方面的论述[9]，目前关于针刺量效关系的研究也越来越受到重视，涉及神经系统、消化系统等10余种疾病，研究包含了针刺介入时间、针刺深浅[10]、手法[11～12]、刺激强度、留针时间等因素，恰当运用以上因素直接影响针刺治疗的效果。电针作为针刺疗法的一种，其刺激量和疗效之间存在很强的相关性，探讨电针不同刺激量的量效机制，已成为电针应用亟待解决的关键科学问题之一。

电针刺激参数包括波形、波宽、频率、持续时间、疗程等，其集中体现为刺激量，对临床治疗具有指导意义。目前，电针治疗面神经麻痹的量效研究主要针对电针疗法应用中的几个重要刺激参数，如频率、刺激强度[13]、波形[14～15]、留针时间[16]等，分别从临床与实验研究等领域展开了更为深入和细致的探索。其中，频率和疗程被公认为是很重要的参数。不同频率电针会产生不同效应，其作用与神经生理、神经化学机制有密切的关系[17]。

目前，针对面神经损伤修复的研究多从损伤神经形态结构修复的角度切入，大多数研究认为面神经损伤后再生髓鞘的成熟度与面神经运动功能的重建水平密切相关，形态结构的修复与神经功能的重建两者在时间上具有同步性。笔者在前期研究中也主要检测面神经形态结构的修复情况，缺乏对面神经运动功能的研究。最新的研究发现神经损伤后再生髓鞘的直径与厚度接近正常水平时，面神经的运动功能障碍仍然存在[18]，即结构和功能的修复两者不具有同步性。因此，面神经损伤后形态结构的修复情况并不能作为判断神经功能重建水平的标准。

1 中枢神经可塑性与面神经损伤

神经系统的可塑性是指神经系统在环境变化或受到伤害的情况下，神经具有的促使其结构和功能随之发生相应变化的能力，包括神经系统的发育、突触的形成和突触效能的改变等，逐步成为神经生物学的热门研究方向之一[19～20]。其中，中枢神经可塑性是在受损伤的条件下，中枢神经系统某些区域发生结构和功能代偿性变化，神经系统具有一定程度的自我修复能力及再生能力是建立在中枢神经可塑性的基础之上[21]。周围神经损伤后，为了促使损伤神经结构和功能的修复，中枢神经可塑性发生变化。以前的研究通过动物和人体实验已证实在周围神经系统损伤后大脑皮质代表区可以迅速发生重组现象，周围神经损伤后几秒内，就可监测到大脑皮质相应代表区的变化[22]。最新研究认为面神经损伤后神经运动功能重建的水平与面神经核中胆碱能、谷氨酸能神经元突触传入的数目密切相关[23]。另外，有研究对面神经麻痹患者运用功能性磁共振技术，发现脑区中支配面神经感觉运功整合、运动控制等功能发生改变[24]。综上，越来越多的临床和实验研究证实中枢神经可塑性与面神经运动功能的重建密切相关。研究已证实针刺可促进面神经损伤后神经运动功能的重建，对神经的功能重组和代偿起着重要作用[25]。

2 Neuritin与中枢神经可塑性

Neuritin是一种新近发现的与中枢神经可塑性相关的神经营养因子，在中枢神经可塑性中扮演重要角色[26]。该因子由以色列科学家Nedivi等在1993 年通过构建谷氨酸类似物海人藻酸(KA，kainic acid)激活型大鼠海马齿状回cDNA 文库中得到。1996年，Nedivi通过光诱导刺激大鼠新皮质实验再次得到该基因，并将其命名为可塑性相关候选15(CPG15，candidate plasticity-related gene15)。1997年，Naeve从KA 激活型大鼠海马齿状回cDNA 文库和人类皮质cDNA 文库筛选、鉴定得到CPG15 并进行了初步的功能研究，发现CPG15 能促进神经突起的快速生长，故又将其命名为neuritin(神经突起因子)。成熟的Neuritin蛋白是小分子量的糖蛋白，是一个在神经系统高度表达的基因，在促进突触成熟，保护运动神经元等许多方面发挥着重要作用[27]。中药胡芦巴碱能上调糖尿病大鼠糖脂代谢和海马区neuritin 表达[28]。

研究证实在仓鼠面神经横断伤中，皮下给药睾酮丙酸盐后脑干面神经核中neuritin mRNA的表达上调[29]，而在大鼠面神经横断伤中，给予电刺激可显著上调面神经核内Neuritin的表达[30-31]。最新的研究发现Neuritin在大鼠外周神经雪旺细胞中也有表达[32]，而雪旺细胞作为周围神经的胶质细胞, 在周围神经损伤与修复过程中有重要作用，其表达上调后可以防止外周神经病变的发生[33]。

3 小结

电针不同刺激量的量效机制研究是目前临床关注的焦点问题。面瘫患者面神经运动功能受损，针刺可调节中枢神经可塑性，从而上调Neuritin的表达水平，改善面部表情肌的运动功能。基于以上事实，笔者提出如下假说：面神经损伤后，不同刺激量的电针可能通过促进中枢神经可塑性发生变化，进而不同程度地调节Neuritin蛋白的表达水平，以促进损伤神经功能的重建。从中枢神经可塑性及Neuritin蛋白入手可能是阐释电针不同刺激量促进面神经损伤神经功能重建量效机制的新途径。

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Application Study of CNS Plasticity in the Facial Nerve Repair Quantity-Effect Study Facilitated by Electro-Acupuncture Treatment

ZHANG Wei, LI Ying, LUO Fang-li

(ChengduUniversityofTraditionalChineseMedicine,Chengdu610072,Sichuan)

The facial nerve injury is a dominant disease of acupuncture in the clinical manifestations of facial paralysis, and electro-acupuncture (EA) is an effective treatment for this disease, but improper stimulation amount is easy to secondary complication, which brings patients with significant physical and mental burden. The project of National Natural Science Foundation of China that we have done in the earlier stage has confirmed the EA can promote the repair of the facial nerve injury, but the amount of stimulation and its effect does not present positive correlation. Why the amount of different stimulations has different effects? Its quantity-effect mechanism needs further study. CNS plasticity plays an important role in the reconstruction of the facial nerve injury. The latest study has found that neurite factor (neuritin) is closely related to the central nervous plasticity, abundantly manifested in the facial nucleus. On the basis of previous studies, by taking facial nerve injury rabbits as the study object and using the key factors of facial nerve function reconstruction, i.e. the central nervous system plasticity and neuritin, and through histomorphology, electroneurophysiology, laser speckle, PCR as well as Western Blot, the facial nerve function reconstruction of EA stimulation treatment at points of “Dicang”, “Jiache", “Yifeng”, and “Hegu” in different frequency courses were observed so as to reveal the quantity-effect mechanism of the different amount of stimulation by EA and provide a solid theoretical basis for the clinical application of EA treatment of this disease.

facial nerve injury, electro-acupuncture, quantity-effect mechanism

四川省教育厅资助项目(NO：14ZB0097)；成都中医药大学校基金资助项目(NO：ZRQN1439)。

张微(1985-)，女，汉族，石家庄市，博士研究生，研究方向：针灸治疗神经系统疾病的作用机制研究。

△通信作者：李瑛，E-mail：1251615100qq.com

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1007-2349(2015)08-0077-03

2015-06-15)