DPP-4抑制剂联合治疗2DM的临床应用现状*

禹 洁

(天津医科大学总医院，天津 300052)



DPP-4抑制剂联合治疗2DM的临床应用现状*

禹 洁

(天津医科大学总医院，天津 300052)

二肽基肽酶(DPP-4)抑制剂是最近几年上市的新型2DM治疗药物。已有多项研究显示，DPP-4抑制剂在增加GLP-1活性、改善糖脂代谢、减少β细胞凋亡和促进β细胞增殖等方面具有明显优势。近年有多篇关于DPP-4抑制剂与其他降糖药联合治疗2型糖尿病临床疗效及安全性方面的文献报道。本文总结了DPP-4抑制剂联合其他降糖药治疗2型糖尿病的临床疗效。

2DM，DPP-4抑制剂，联合治疗，临床疗效

2型糖尿病(2DM)是一种非常复杂的内分泌代谢性疾病，已成为全球性的公共卫生问题，中国糖尿病患者例数接近1亿，居全球第2位[1]，严重影响我国居民身体健康。研究显示，2DM患者伴有不同程度的胰高血糖素样肽-1(GLP-1)分泌缺陷或反应性降低。研究者根据这一特点研发了两类增强GLP-1作用的药物，包括GLP-1受体激动剂和DPP-4抑制剂两大类。DPP-4抑制剂被证明可在24 h内可逆性地抑制约90%DPP-4的活性，增加血液中有活性的内源性GLP-1浓度，从而促进胰岛素分泌，抑制胰高血糖素异常分泌[2]，可有效降低空腹血糖(FBG)和餐后2 h血糖(2 hPG)。已先后有5个DPP-4抑制剂在我国上市[3]，分别为西格列汀、维格列汀、沙格列汀、利格列汀和阿格列汀。该类药物可明显抑制胰岛β细胞凋亡，促进β细胞新生，有效控制血糖，降低2DM发生率[4]。因2DM是进展性疾病，多数患者在采用单一口服降糖药治疗一段时间后都可出现疗效下降。很多患者需要联合两种作用机制不同的药物治疗[5]。DPP-4抑制剂与其他降糖药有着不同的作用机制，且在降低血糖的同时能保护胰岛β细胞，与其联合治疗2DM具有良好疗效。笔者将DPP-4抑制剂联合治疗2DM疗效的研究做一总结。

1 与口服降糖药联合

1.1 与二甲双胍联合 各国的糖尿病治疗指南均将二甲双胍作为治疗2DM的一线药物[6，7]。其主要作用机制为提高外周组织对葡萄糖的摄取和利用，通过抑制糖原异生和糖原分解，降低肝脏葡萄糖输出，改善胰岛素的敏感性，减轻胰岛素抵抗，同时可减轻体重[8]，具有较好的疗效和安全性。然而，部分患者单服二甲双胍血糖控制不理想，如与DPP-4抑制剂联合治疗，能得到满意控糖效果。一项[9]开放性、随机分组试验，将40例超重2DM患者分为两组，每组20例。二甲双胍组予二甲双胍 1 500 mg/d，联合用药组予二甲双胍1 500 mg/d+沙格列汀5 mg/d，均口服。治疗12周后，联合用药组糖耐量试验(OGTT)中4个时点血糖及糖化血红蛋白(HbAlc)均较治疗前下降(P<0.05或P<0.01)，OGTT中服糖后胰岛素水平及葡萄糖处置指数(DI)上升(P<0.01)。二甲双胍组各项指标均无显著变化，联合用药组HbAlc及OGTT中30、60和120 min血糖低于二甲双胍组，DI及OTGG中30、60和120 min胰岛素水平高于二甲双胍组，均有非常显著差异(P<0.01)。两组低血糖发生率无差异(P>0.05)，均未见严重不良反应。结果证明沙格列汀联合二甲双胍可协同改善超重2DM患者的血糖控制及胰岛β细胞功能。郭剑等[10]选取30例二甲双胍单药治疗的60～78岁2DM患者为研究对象，男16例，女14例，平均年龄75.2岁，病程1.0～9.0年，平均7.1年，加用沙格列汀5 mg，1次/d，空腹，治疗3个月。期间每周于门诊复诊1次。治疗3个月后患者的FBG、2 hPG、HbA1c及TG下降，P均<0.05，餐后2 hC 肽(PCP)较治疗前增加(P<0.05)，BMI、TC、FCP改变无统计学差异。2例患者出现恶心等轻度胃肠道反应，可以耐受，未影响治疗；治疗期间低血糖发生率为1例，调整饮食后未再发生。

另一项试验[11]将40例单用二甲双胍12周，血糖不达标的新发2DM患者，随机分为加用利格列汀组与阿卡波糖组，每组各20例，治疗12周后，利格列汀组与阿卡波糖组FBG、2 hPG和HbAlc较治疗前明显降低(P均<0.05)；利格列汀组2 hPG及HbAlc较阿卡波糖组下降幅度大(P<0.05)；两组治疗前后体重、BMI、低血糖发生率、肝功能、肾功能差异无统计学意义(P均>0.05)；阿卡波糖组胃肠道不良反应发生率显著高于利格列汀组。说明利格列汀与二甲双胍联用治疗新诊断的2DM患者降糖效果好，不影响体重、肝功能、肾功能及血脂水平，低血糖及胃肠道不良反应发生率低。

1.2 与阿卡波糖联合 阿卡波糖属α糖苷酶抑制剂，可延缓碳水化合物在肠道消化成葡萄糖的速度，延长吸收时间，降低餐后血糖，对FBG、HbAle具有一定程度的降低作用。黄家庆等[12]选取新诊断的老年2DM患者40例，随机分为单纯阿卡波糖治疗组和西格列汀联合阿卡波糖治疗组，均在控制饮食的基础上，分别给予两种方法治疗共12周后，两组患者BMI、FBG、2 hPG、HbAle、胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)均下降，胰岛β细胞功能指数(HOMA-β)升高，且西格列汀联合阿卡波糖治疗组血糖及胰岛素指标的改善更为明显，两组患者均无低血糖发生。西格列汀联合阿卡波糖治疗新诊断的老年2DM，有良好的效果及安全性。

另一项加用西格列汀的研究[13]选取了门诊初发2DM患者116例，男76例，女40例，年龄29～72岁。将患者按数字随机分为观察组和对照组，每组58例，两组年龄、性别比较无显著性差异(P>0.5)。两组患者均采用饮食控制与药物同时进行的方法治疗，两组饮食控制量与结构相同。对照组予口服阿卡波糖，初始剂量50 mg，3次/d；观察组予口服阿卡波糖，50 mg，3次/d，西格列汀100 mg，1次/d。所有患者每2周测1次FBG和2 hPG，每2个月测1次HbAlc，检测病情6个月。治疗后观察组总有效率为95%，对照组为83%，两组比较具有显著性差异(P<0.05)。治疗后两组FBG均明显下降(P<0.05)，组间比较无显著性差异(P<0.05)；两组2 hPG均明显降低(P<0.05)，且两组比较具有显著性差异(P<0.05)；两组HbAIc均显著下降(P<0.05)，两组比较具有显著性差异(P<0.05)。张洁等[14]选取血糖不达标、不耐受二甲双胍且超重的2DM患者62例的研究发现，给予阿卡波糖联合沙格列汀治疗12周后，患者体重、BMI、血压水平、胰岛素抵抗指数、TC、空腹胰岛素水平较前有所下降，高密度脂蛋白胆固醇较前有所上升，但差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后HbAlc、TG、FBG、2 hPG及胰岛素水平较前下降，差异具有统计学意义(P<0.05)；联合治疗期间无明确低血糖事件及其他不良事件发生。对于不耐受二甲双胍的超重2DM患者，阿卡波糖联合沙格列汀治疗安全有效，而且对血压、血脂等代谢指标也有改善作用。

1.3 与磺酰脲类联合 磺酰脲类是降糖作用最强的口服降糖药物。但许多长期使用磺脲类的患者出现磺脲类继发性失效，即磺脲类初治有效，但以后药物虽达最大剂量仍不能使血糖达标。而与DPP-4抑制剂联合治疗，可明显改善血糖控制水平。詹伟彬等[15]选取35例磺脲类继发失效的2DM患者，其中男16例，女19例，平均年龄63.8岁。所有入选患者曾使用第二、三代磺脲类治疗1年以上，初始治疗有效，在饮食、运动相对稳定的前提下，均已足量使用磺脲类(格列齐特缓释片120 mg/d或格列美脲4～6 mg/d)，并已加二甲双胍1 500 mg/d和/或吡格列酮，个别病例还联用α-糖苷酶抑制剂，但FBG均>10.0 mmol/L，HbA1c>9.5%。试验开始后在原先口服药不变的情况下，加用磷酸西格列汀片100 mg/d，早上1次口服。持续用药12周后， FBG、2 hPG、HbA1c均有显著下降(P<0.01)，BMI、血脂及肝肾功能无明显变化，无低血糖情况。吴晓鸿[16]选取104例老年2DM患者为观察对象，随机分为观察组及对照组，每组52例，对照组给于格列齐特治疗，观察组给予西他列汀联合格列齐特治疗，两组治疗后HbA1c、FBG、2 hPG水平均显著下降(P<0.05)，且观察组下降程度优于对照组(P<0.05)。两组均未出现严重不良反应，观察组低血糖发生率显著低于对照组(P<0.05)。

1.4 与噻唑烷二酮类联合 噻唑烷二酮类为胰岛素增敏剂，在胰岛素存在时，主要通过增加肌肉及脂肪组织对胰岛素的敏感性而发挥降血糖作用，主要药物有吡格列酮、罗格列酮等。一项为期12周加40周的随机、双盲临床研究[17]表明，对2DM患者，吡格列酮(15或30 mg)+阿格列汀(12.5 mg)联合治疗组的HbAlc从基线变化值的LSM为-0.91%，吡格列酮(15或30 mg)+阿格列汀(25 mg)联合治疗组为-0.97%，安慰剂组为-0.19%，差异极显著(P<0.000 1)。

2 与胰岛素联合

胰岛素治疗是临床对糖尿病患者最常用的治疗手段。部分患者因为胰岛素抵抗，胰岛素使用剂量虽已超过常规用量，但血糖水平仍然控制不佳，针对这类患者需与口服降糖药物联合治疗，以期良好控制血糖。

2.1 与基础胰岛素联合 一份汇总报告[18]分析了247例≥70岁用基础胰岛素(甘精胰岛素、地特胰岛素或中效胰岛素)治疗的2DM患者，95.1%的患者糖尿病病程超过5年，平均年龄74.3岁，平均HbAlc为8.2%，其中利格列汀(5 mg，1次/d)组有126例，安慰剂组有121例，平均胰岛素剂量分别为35.0 U和36.6 U。治疗24周时，利格列汀组经安慰剂校正的HbAlc改变为0.77%(P<0.000 1)。利格列汀组低血糖发生率为28.6%，安慰剂组为37.2%。这项分析进一步证实，老年患者联合使用基础胰岛素和利格列汀，可安全有效改善血糖控制。王达莉等[19]将120例单用基础胰岛素、BMI≥26、血糖控制不理想的2DM患者随机分成两组：甘精胰岛素+西格列汀组60例，在使用甘精胰岛素的基础上应用西格列汀100 mg/d口服，根据血糖水平适时调整基础胰岛素用量；基础胰岛素组60例，继续应用甘精胰岛素治疗。治疗8周时，甘精胰岛素+西格列汀组胰岛素用量减少，而基础胰岛素组用量继续增加，治疗12周时，甘精胰岛素+西格列汀组胰岛素用量进一步减少，组间同期及组内治疗前后比较均有统计学意义(P<0.05或P<0.01)。说明基础胰岛素治疗血糖控制不理想的2DM患者加用西格列汀可使血糖得到良好控制，同时可以减少胰岛素剂量，更好地控制血糖，减少低血糖的发生，治疗安全有效。

2.2 与预混胰岛素联合 周巨伦等[20]选取门诊收治的初诊2DM患者102例，观察组和对照组各51例，对照组给予诺和锐30治疗，观察组给予诺和锐30联合维格列汀治疗。治疗后，观察组FBG为(7.21±2.21)mmol/L， 2 hPG为(9.34±3.01)mmol/L；对照组FBG为(10.23±3.02)mmol/L，2 hPG为(14.87±3.23)mmol/L。两组患者治疗后FBG和2 hPG差异有统计学意义(P<0.05)。诺和锐30联合维格列汀在初诊2DM患者的临床治疗方面具有十分确切的疗效。

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2014-09-18

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1006-5687(2015)04-0066-03