中药毒性及减毒方法研究概述

2015-02-11刘亚男

天津药学 2015年4期

关键词：雷公藤炮制毒性

金华，石云，刘亚男

(1.天津中医药大学，天津 300193； 2.天津中新药业集团股份有限公司红桥分公司，天津 300090 )

中药毒性及减毒方法研究概述

金华1，石云2，刘亚男1

(1.天津中医药大学，天津 300193； 2.天津中新药业集团股份有限公司红桥分公司，天津 300090 )

毒性是中药的客观属性之一，是由中药本身的物质基础所决定的。中药减毒的方法主要有配伍减毒法、炮制减毒法、煎煮减毒法、用量减毒法、服法减毒法等。本文以乌头、半夏、雷公藤等有毒中药为例，对中药毒性及减毒方法进行概述，为后续研究提供理论依据。

中药，毒性，减毒

中药毒性理论是中药药性理论体系的一个组成部分，也是指导临床安全用药的指导性原则。中药毒性理论与四气五味、升降浮沉、归经等理论共同形成中药的药性理论体系，是临床用药的基本依据[1]。人们对中药毒性的认识也是一个逐渐变化、由肤浅到深入、由模糊到清晰的一个过程。早在战国末期，“毒”字出现以来，中药的毒性就开始被人们所认识。在古代，毒、药不分，毒泛指各种药物的总称，认为凡治病之药皆为毒药，以“以毒拔毒，以毒攻毒”为用药理念。随着对中药应用和理论的发展，人们认为“毒”即指药物的偏性或性能，如：《灵枢·论痛》“肠胃之厚薄坚脆亦不等，其于毒药何如?”中的“毒”即是指药物的偏性。后世医家在更进一步的实践中用“毒”来描述药物毒副作用程度的大小，在《中药大辞典》中更是把毒分为剧毒、大毒、有毒、小毒、微毒五类，对毒性的认识有了比较精准的定义。近年来，中药中毒事件接连不断，“鱼腥草注射剂事件”、“英国中药事件”等引起了人们对中药毒性的重视，中药的毒性问题成为制约中药发挥药效、中药产业健康发展的突出问题。科学技术的进步也对中药毒性研究提出了更高、更深入的要求，在这样的时代背景下，众多科研工作者从不同角度对中药的毒性来源和机制进行了较为深入的研究，在理论和实践中的不断地创新，切实可行、多种途径的中药减毒方法的提出，极大地丰富了中药应用基础研究，保障了用药安全。本文对近年在中药毒性研究领域的进展进行简要的回顾和探讨。

1 中药毒性的物质基础及影响因素

随着科学技术的发展，对中药毒性的认识已经摆脱靠经验积累，用不良反应反推测的阶段，针对有毒中药的物质基础已经有了较为深入的认识。

1.1 中药毒性的物质基础及现代毒理学研究

1.1.1 关于中药毒性的物质基础相关研究报道较多，主要的有毒化学成分集中在生物碱类、皂苷类、萜类、重金属类、毒蛋白类等。

①生物碱类成分：此类成分一般分布较为广泛，并且具有十分显著的生物活性，药物活性成分之外常常伴随有较强毒性的成分，由于生物碱类分布的广泛性，目前对此类成分的毒理研究较多[2-4，6，7]。例如川乌、草乌、附子、雪上一支蒿等药材中所含的乌头碱毒性很强，内服0.2 mg即可中毒，3～4 mg即可致死。研究表明，其中毒机制是神经系统损害，先兴奋后麻痹各种神经末梢，刺激迷走神经中枢，甚至麻痹血管运动中枢、呼吸中枢而致死[8]。②皂苷类成分：皂苷类成分因其结构上的特点，往往具有较强溶血作用，不可用作注射剂，除此之外，洋地黄、香加皮中的强心苷类成分也有较强的毒性。柴胡皂苷的肝脏毒性正在受到重视。孙蓉等[9，10]考查了柴胡皂苷的肝毒性，结果发现长期给柴胡皂苷可致大鼠明显的肝毒性损伤，既可致肝功指标的改变，又可致肝细胞器质性病变，并指出其导致大鼠肝毒性损伤途径与氧化损伤机制密切相关。③重金属类：分为含汞类中药(朱砂、轻粉、升药)，含砷类中药(砒石、毒砂、雄黄)，含铅类中药(铅丹、铅粉、铅霜、黑锡丹)。汞化合物对人体具有强烈的刺激性和腐蚀性作用,并能抑制多种酶的活性，引起中枢神经和植物神经功能紊乱。砷作用于肌体酶系统,抑制酶蛋白的巯基使其失去活性，阻碍细胞氧化和呼吸，损害神经细胞，使神经系统发生各种病变；砷可由呼吸、消化道进入体内，急性中毒者有口腔、胃肠道黏膜水肿、出血、坏死等；砷化物主要经肾脏排泄，无机砷在排出前于体内呈甲基化，可加重肾损害。铅是多亲和性毒物，作用于全身各个系统，主要损害神经、造血、消化和心血管系统及肝肾功能损害。④含毒蛋白的中药：其毒理作用主要是对胃肠道有强烈的刺激和腐蚀作用，能引起广泛出血，表现为剧烈呕吐、呕血、血尿甚至惊厥、死亡，如相思豆、苍耳子、蓖麻子等含有毒蛋白，可抑制细胞内蛋白等生物分子的合成引起中毒。

1.1.2其他因素导致的毒性由于中药所含化学物质的复杂性和多样性，其中的毒性成分也具有很强的复杂性和多样性，例如有研究认为，半夏中具有特殊晶型的草酸钙针晶成分是导致半夏刺激性毒性的主要原因[11-13]，但是目前对其肝脏毒性和生殖毒性的物质并不明晰。此外，对其毒性成分研究的同时，也要考虑中药整体成分的作用，比如人参皂苷B、C有溶血作用，但人参皂苷A有抗溶血作用，所以人参整体并不显示溶血作用。植物的初生代谢产物，植物组织的成分，如糖类、维生素C、某些蛋白质、胶质等，可能具有不同程度地缓解毒性的作用。

1.2 其他因素的影响除去中药自身所含有毒化学物质的影响之外，人为因素的影响也不可忽视：中药材品种产地混乱，不同地区的药材使用混乱，炮制不当或未经炮制，科研科普工作滞后，知识匮乏，盲目使用所谓的“偏方”而没有正规的科学依据，剂量疗程不准确；方剂配伍不当等原因[14]。雷公藤用药剂量和用药的时间不当会导致毒副作用加剧，单用比配伍用药的毒副作用大，剂型和炮制方法不当会造成相应的毒副作用加重，主要的中毒表现有消化系统的恶心呕吐腹泻，对造血肝细胞有较强的毒副作用，影响男性精子的活力，心律失常，头昏乏力，皮肤溃疡等[15]。

2 中药减毒增效方法

在对中药毒性认识日趋明确的基础上，对中药“减毒增效”的研究也逐步发展，日趋完善。中药减毒的传统方法主要有配伍减毒法、炮制减毒法、煎煮减毒法、用量减毒法及服法减毒法等[16]，与现代科技相结合又产生了发酵[17]、双向发酵[18]、半夏的乙醇浸制、网络药理学[19]等新的途径。不同的减毒增效方法都是在不影响药效的前提下，将有毒中药的毒副作用减小或消除，以保证药物的有效性和安全性。

2.1 炮制减毒法炮制减毒是古已有之且行之有效的中药减毒方法，是实际生产和使用中最为广泛的途径之一，在有毒中药进入临床以前进行炮制，可以降低中药毒性成分的含量、破坏或改变有毒中药成分的化学结构，保证用药安全。中药的物质基础研究使得炮制减毒的方法得到了理论支持和更广泛的发展。

《中国药典》规定[20]，乌头长时间煎煮，以切开内无白心、口尝微有麻舌感为标准，也即是最有效的炮制减毒法。主要原理[21]是双酯型生物碱受热后，C8位上的乙酰基和C14位上的苯甲酰基先后水解最终生成毒性较小的苯甲酰单酯型乌头碱和乌头原碱；乌头微波炮制能明显降低双酯型生物碱的含量，最大限度保留生物碱；高压蒸制时间越长双酯型生物碱含量越低。刘奇铎等[22]对雷公藤的炮制方法做了研究，表明去皮心LD50比全根和根皮的要高出很多；水煮炮制可以明显降低根皮的毒性，水煮时间越长，毒性相对越小。刘锡钧等[23]发现雷公藤醇提取物会明显降低血红蛋白值的下降，而经羊血炮制后在安全范围内不影响正常药效，但其毒性较原生药显著减小。

2.2 配伍减毒法自古以来中药大都以复方的形式运用，有毒药物通过与其他药物配伍运用，可以缓和药物的偏性，降低其毒性。其主要方法之一，是运用药物的“七情”中的“相畏”、“相杀”配伍，即运用一种药物以减轻或消除另一种药物的毒性或副作用，或者相反相成。

已有实验表明[24]，附子配伍甘草，附子配伍干姜，附子配伍大黄，附子配伍人参，川乌配伍白芍的减毒增效的结果是显而易见的，且部分作用机制已明；临床上还有许多中药与川乌、附子配伍后可达到减毒的作用。雷公藤配伍香砂六君子汤、藿香正气散等，可降低其对消化道的毒性[25]；胡祖光等[26]用何首乌、蛇床子、甘草3味组成中药复方,其水提剂1和2 g/kg有对抗雷公藤醋酸乙酯提取物所致大鼠肝丙氨酸氨基转移酶、谷氨酰转肽酶、睾丸丙二醛的升高及肝糖元、血糖的降低；杨静娴等[27]用“五子四物瓜石汤”对抗雷公藤多苷对生殖系统的作用。

2.3 其他方法随着科技的不断创新，中药减毒方法也越来越丰富。微生物发酵在有毒中药中有所凸显，在降低药物毒副作用中表现出了较强的生命力。王身艳等[28]发现，药用真菌双向固体发酵的草乌对抑制化学刺激所致的小鼠疼痛反应有显著性的差异，是解毒的一种全新尝试。张普照等[29]通过对药用真菌G发酵后的雷公藤药性菌质的研究，检测其发酵过程中动态成分的变化，得出雷公藤经药用真菌发酵后，改变了原药材的化学成分组成，药性菌质仍具有免疫抑制活性，但比原药材急性毒性低，该方法在雷公藤减毒中起了很大的作用。而半夏适宜用乙醇浸制，醇制后祛痰作用显著，也仍具有抗炎作用，采用长时间加热方法醇制可以降低半夏中的毒性成分“毒针晶”的刺激性。此外还有对剂量的控制，合理用药等都可以不同程度地给中药减毒。

经过国内学者多年的努力，对中药配伍减毒的研究取得了一些阶段性进展，但是仍然存在诸多有待解决的问题。本文从中药毒性的物质基础、影响因素、减毒方法等方面做了简要论述。目前炮制减毒法和配伍减毒法仍然是中药减毒实践中应用最为有效和广泛的方法，具有较强的普适性。然而由于中药物质基础的复杂性，药物来源的复杂性，以及药用部位的差异，需要结合多种技术，以多学科交叉参与的方式，进行更深入全面的研究，不断涌现的类似发酵、醇制等新兴减毒方法，便是较为成功的范例。对中药减毒方法的研究，应该以中医药理论为指导，结合体外和体内实验，引入毒代动力学、血清药物化学、药物代谢动力学、微生物学、分子生物学等多学科、多途径、多手段，以期取得突破性进展，为临床合理用药提供理论和实践依据。

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5 孙蓉，王晨.北豆根毒性研究进展[J].中国药物警戒，2009，6(9):546-549

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8 胡志祥，肖金莲.含毒中药毒理分析[J].时珍国医国药，1999，10(2):96

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10 黄伟，吕丽莉，孙蓉，等.柴胡总皂苷粗提物致大鼠肝毒性氧化损伤机制研究[J].中草药，2009，40(增刊)：227-229

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12 钟凌云，吴皓，张科卫，等.生半夏中草酸钙针晶的刺激性作用研究[J].中国中药杂志，2006，31(20):1706-1710