新型抗抑郁药物在母乳喂养中的应用

刘林林

(天津市安定医院，天津 300222)



新型抗抑郁药物在母乳喂养中的应用

刘林林

(天津市安定医院，天津 300222)

产后抑郁越来越受到人们的关注，其发病率高达10%～15%。产后抑郁患者面临哺乳的选择，母乳喂养有诸多的好处，但母亲服用抗抑郁药物会考虑对婴幼儿有何影响，以及哺乳期选用何种药物。本文综述了新型抗抑郁药物氟西汀、舍曲林、帕罗西汀、西酞普兰、艾司西酞普兰、氟伏沙明、文拉法辛、度洛西汀、圣约翰草、米氮平、安非他酮对有关母乳喂养的研究报道。结果显示，舍曲林、西酞普兰和圣约翰草安全性较高，可作为哺乳期用药首选，其他药物则在评估风险利益和告知情况下尝试使用，但由于均缺乏长期效果的评估，则需要谨慎使用，严密监测婴儿情况。SNRI、Nassa等相对较新的药物需更多研究。

产后抑郁，抗抑郁药，母乳喂养

产后抑郁的发病率高达10%～15%[1-2]，在产后前3周高达19.2%，且7.1%为严重抑郁[3]。近年来，随着对精神心理健康的重视，产后发生的抑郁障碍越来越受到人们的关注。轻度的患者可以通过心理治疗而缓解，但中重度的患者则需要药物治疗。如果需要药物治疗，是否可以给婴儿母乳喂养为人们所关注的问题。

众所周知，母乳喂养有诸多的好处，可以给婴幼儿提供免疫球蛋白，增强婴幼儿的免疫力，可以降低儿童的死亡率，其对健康带来的益处可以延续到成人期[2]。母乳喂养还有利于母亲子宫复原，降低乳腺癌的发病率，并能增进母子情感交流，有利于婴幼儿的生长发育等。世界卫生组织认为，母乳是婴幼儿最好的营养来源[4]。母乳喂养是为婴儿提供健康成长发育的理想方式，建议纯母乳喂养直到6个月，6个月后补充其他适当的食物，可继续母乳喂养至2岁或更长时间[5]。

考虑到药物对婴幼儿的影响，有些患者未进行充分的治疗而对自身和婴幼儿带来不利影响，也有些患者为了治疗产后抑郁，而放弃了母乳喂养。是否必须两者选一，或是可以兼顾两者，本文检索pubmed和CNKI，旨在对母乳喂养中抗抑郁药物的应用进行综述，以便给临床工作提供循证学的证据和建议。

1 选择性五羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)

SSRIs类药物得到了广泛的应用，常当作首选药物使用。

1.1 氟西汀 氟西汀的半衰期4～6 d，其代谢产物为去甲氟西汀，半衰期为4～16 d，所以比其他SSRIs类药物更容易在乳汁和婴儿血清中检测出来。Oberlander等[6]发现，在出生前后母亲有氟西汀用药史的7个婴儿，可以在血清中检测到氟西汀。Heikkinen等[7]的研究显示，实验组为11名在孕期和哺乳期服用氟西汀(20～40 mg/d)的母亲，对照组为10名未服药的母亲，1年后两组婴儿的体重无明显差异，神经系统发育均正常。

1.2 帕罗西汀 帕罗西汀的半衰期为21 h。Merlob等[8]对27例服用帕罗西汀母乳哺乳的婴儿、27例未服用药物母乳哺乳的婴儿，19例人工喂养的婴儿进行比较，在6和12个月3组婴儿体重没有差异，神经发育正常，只有1例服用帕罗西汀母乳哺乳的婴儿易激惹，其余未发生不良事件。Yonkers K A等[9]报道了一项随机对照试验，帕罗西汀和安慰剂组组间不良反应无统计学差异，但脱落率较高，70例被试只有31例完成了研究，其中帕罗西汀组有1例因恶心而脱落。

1.3 舍曲林 舍曲林的半衰期为22～30 h，安全性相对较好，可以应用于6岁以上的儿童。Hantsoo等[10]的一项38例6周单中心随机双盲对照试验说明，产后抑郁服用舍曲林组(50～200 mg/d )的有效率(59%)和缓解率(26%)均高于安慰剂组(26%和21%)，有统计学差异性。Stowe等[11]评估了26个母亲服用舍曲林(平均123 mg/d)母乳喂养的婴儿，18%的婴儿血清中检测出舍曲林，50%检测出去甲舍曲林，但没有报道不良反应。

1.4 氟伏沙明 氟伏沙明的半衰期为15.6 h，而且没有活性代谢产物。Hendrick等[12]报告有15例母亲服用氟伏沙明母乳喂养的婴儿与母亲未服药的婴儿相比，两组在6个月时体重无差异。有作者[13]报道2例母亲服用氟伏沙明母乳喂养的婴儿，婴儿血清中仅检测到2.5 mg/L氟伏沙明，2～3年随访幼儿身体未发现异常。

1.5 西酞普兰 西酞普兰半衰期为1.5 d。Misri等[14]做了一项15例为期10周产后抑郁者服用西酞普兰(10～20 mg/d)的开放性研究，结果显示93%有效。Berle等[15]比较了26例母亲使用SSRIs类药物哺乳的婴儿和68例未用药的婴儿。其中10个婴儿母亲使用西酞普兰，短期的不良反应之组间没有差异，研究者在6例婴儿血清发现了较低浓度的西酞普兰(平均1.9 mmol/L)。Lee A等[16]做了一项31例母亲抑郁服用西酞普兰( 10～60 mg/d)与12例抑郁未治疗和31例健康组的母乳喂养的前瞻性观察性队列研究，三组不良事件无统计学显著性。

1.6 艾司西酞普兰 其是西酞普兰的S异构体，被认为有高选择性五羟色胺再摄取抑制，半衰期为30 h。Castberg等[17]评估显示，母亲在第1周和第7.5周服用艾司西酞普兰(第1周为5 mg/d，第7.5周为10 mg/d+1 200 mg/d丙戊酸钠)，其母乳喂养的婴儿的相对剂量为5.1% 和7.7%，没有发生临床异常情况。也有个案研究显示[18]，母亲服用艾司西酞普兰20 mg/d联用瑞波西汀4 mg/d, 婴儿相对剂量为4.6%，婴儿未发生不良事件。有2例母亲在孕期服用艾司西酞普兰( 10～20 mg/d)，为防止抑郁复发，分别在产后继续服用1个月和5个月，其母乳喂养的婴儿在6个月的随访期内均未发现健康问题[19]。

2 五羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI)

2.1 文拉法辛 文拉法辛的半衰期约为5 h，其活性代谢产物为去甲文拉法辛，半衰期为11 h。Newport 等[20]报告，13例在孕期和哺乳期均服用文拉法辛的母亲，其婴儿的文拉法辛和去甲文拉法辛的相对剂量为8.1%，婴儿未发生不良反应事件。

2.2 去甲文拉法辛 Rampono等[21]报告，10例母亲服用去甲文拉法辛母乳喂养的婴儿，婴儿相对剂量为6.8%，未发生不良反应事件。

2.3 度洛西汀 度洛西汀半衰期约为12 h，其主要代谢产物没有显著的药理活性。Boyce等[22]报道1例服用度洛西汀母乳喂养的婴儿，婴儿相对剂量为0.81%，婴儿血清和母亲血清的药物比例为0.82%，未发现不良事件。Lobo等[23]评估了6例健康女性服用度洛西汀3.5 d(40 mg，2次/d)，其母乳喂养的婴儿相对剂量为0.14%。Briggs 等[24]报道1例在孕期和哺乳期都使用度洛西汀的患者，观察至婴儿32 d未见不良事件，但考虑到曾有接触度洛西汀90 mg/d的婴儿发生新生儿行为综合征的情况，而且没有长期随访，因此不能排除以后发生神经或功能异常的可能性。

3 去甲肾上腺素和选择性的五羟色胺再摄取抑制剂(Nassa)

米氮平的半衰期为37 h，其代谢产物为去甲米氮平，具有药理活性。Klier等[25]报道母亲服用米氮平(22.5 mg/d)母乳喂养的个案，婴儿未见不良事件。Kristensen等[26]研究发现，婴儿接触米氮平的相对剂量为1.5%，去甲米氮平的相对剂量为0.4%，在4例婴儿血液中只有1例能检测到1.5 μg/L，未见不良反应。

4 去甲肾上腺素和多巴胺能再摄取抑制剂(NDRI)

安非他酮半衰期为20 h，其代谢物羟基安非他酮具有活性。Davis等[27]报告了4例服用安非他酮哺乳期的母亲，在其婴儿血清中未检测到安非他酮。Neuman等[28]报道了1例母亲服用安非他酮150 mg/d和艾司西酞普兰10 mg/d，其母乳喂养的6.5月女婴出现严重的呕吐和类似癫痫的强制发作症状。在婴儿的血清和母乳中都可以检测到安非他酮和其活性代谢物羟基安非他酮，经分析有可能是药物相互作用导致的，这提示哺乳期联合应用抗抑郁药物有一定风险。

5 选择性去甲肾上腺素重摄取抑制剂(NRI)

瑞波西汀半衰期约为13 h。Hackett 等[18]报告了4例哺乳期服用瑞波西汀的产妇，婴儿相对剂量为2.0%，婴儿血浆瑞波西汀聚集量为2.3～5 μg/L，没有发生与服药相关的不良事件。

6 其他

有些女性在产后会选择圣约翰草，这是一种草药，而不是制药产品[29]。Klier等[30]研究显示，服用圣约翰草产妇的乳汁中仅有低剂量的贯叶金丝桃素(圣约翰草代谢的主要成分)，婴儿的相对剂量为0.9%～2.5%，母亲和婴儿短期内均未发现有不良反应，无长期随访。Lee等[31]的一项前瞻性观察性队列研究表明，33例哺乳期的母亲服用圣约翰草，在第1年内与对照组相比，产妇和婴儿的不良事件以及婴儿体重方面均无统计学的差异。Howland[32]认为，虽有少量研究显示哺乳期使用圣约翰草安全，耐受性好，但与其他药物合用易有相互作用。

曲唑酮未检索到相关的文献。

7 小结

目前，哺乳期使用新型抗抑郁药物多为案例报道，仅有氟西汀、帕罗西汀、舍曲林、西酞普兰和圣约翰草五种药物有对照研究，且不良事件无统计学的差异。其中，SSRIs是公认的一线抗抑郁药物[33]，已经在妊娠期和哺乳期中应用的越来越多，研究相对也较多。氟西汀因半衰期较长，更容易聚集在婴儿血清中，有可能有更多的影响，而帕罗西汀则要考虑停药反应，以及对不良反应的耐受性(如恶心等)。因哺乳期需要服用抗抑郁药物，尤其是产后首发抑郁障碍的患者，可以优先选择舍曲林和西酞普兰，特别是舍曲林，其综合安全性较高。对于偏好草药治疗的患者，可以考虑使用圣约翰草。

此外，其他新型抗抑郁药物的不良事件较少，这提示医生，除了上述五种药物，如患者需要换药或是既往服用某种抗抑郁药物有效，在哺乳期仍可尝试继续使用该药物，但需要权衡患者的风险利益，并且要充分告知和密切随访。另外，医生要尽量使用低剂量，可以考虑合用辅助治疗，若监测到婴儿的不良事件，应立刻停止母乳喂养，并做进一步的诊疗。

联用新型抗抑郁药物因其相互作用，在婴儿体内代谢更复杂，更有可能出现不良事件，如前文提到[28]的婴儿出现严重的呕吐和类似癫痫的强直发作症状，这提示联合用药风险性更高，疗效欠佳时应首先考虑换药而不是联合使用。

虽然目前短期研究中少有明显的不良事件，婴儿接触量和血清检测含量均很低，对于哺乳期应用药物较为乐观，但对长期发育影响的研究仍非常有限，不能完全排除对婴儿的不良影响，所以仍要谨慎选用，使用前需要细致地评估患者和婴儿情况，并且需要注意哺乳方法[34]。其做法是：避免在药物浓度高峰期哺乳,尽量让婴儿吮吸前段乳汁而挤掉后段乳汁, 这样也可减少婴儿对药物的吸收量。

为了更好地兼顾母乳喂养和抗抑郁药物治疗产后抑郁，需要更多相关的案例报道和对照研究，尤其是SNRI、Nassa等相对较新的药物。此外，所有新型抗抑郁药物均要注重案例的长期随访，监测婴儿的成长发育和相关影响，以此提供更全面的循证医学证据。

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