非小细胞肺癌分子靶向治疗的最新研究进展

张 娜，王文彤，陶遵威

(天津市医药科学研究所，天津 300020)



综 述

非小细胞肺癌分子靶向治疗的最新研究进展

张 娜，王文彤，陶遵威

(天津市医药科学研究所，天津 300020)

随着肿瘤生物学、基因组学和分子生物学的发展，靶向治疗的研究和临床应用已成为当前肺癌领域的热点。本文对国内外有关非小细胞肺癌分子靶向治疗的靶点和主要药物进行了综述。首先概括了表皮生长因子受体抑制剂，其次总结了肿瘤血管生成抑制剂，包括抗血管内皮生长因子单克隆抗体、血管内皮抑素和金属蛋白酶抑制剂的研究，最后对新的靶点EML4-ALK抑制剂的研发进行了跟踪。未来肺癌靶向治疗药物的开发和临床应用会达到更加成熟的阶段。

非小细胞肺癌，分子，靶向治疗，进展

肺癌是全球发病率和病死率最高的恶性肿瘤，其中非小细胞肺癌(NSCLC)约占80%，每年肺癌死亡的人数约为150万[1]。NSCLC恶性程度比较高，而且容易复发和转移，50%以上的患者一旦被确诊就已经到相对晚期[2]。目前临床的传统化疗药物缺乏组织特异性，在发挥疗效的同时也带来严重的全身性毒副作用。因此，寻找新的有效靶点和高效低毒的靶向药物成了目前肺癌治疗的当务之急。

近年来，随着肿瘤生物学、基因组学和分子生物学的发展，以及NSCLC的发生及转移机制的不断深入研究，肺癌的有效靶点和高效低毒的靶向药物得到了突飞猛进的发展，给肺癌患者的治疗带来了希望。本文将重点介绍近几年来非小细胞肺癌出现的一些新的潜在治疗靶标及靶向药物的进展情况。

1 表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂

EGFR是一种跨膜受体，有研究表明，在NSCLC中EGFR高表达，因此成为目前肺癌新的治疗靶点。表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)也成为NSCLC中非常重要的靶向治疗手段，目前临床正在应用的该类药物主要有吉非替尼、厄洛替尼和我国自主研发的埃克替尼。

吉非替尼和厄洛替尼是第一个用于靶向治疗晚期NSCLC患者的药物，主要抑制EGFR。表皮生长因子受体自身形成二聚体，酪氨酸激酶被激活，从而启动下游的EGFR信号转导通路，进而调控细胞增殖、生长及凋亡过程。有研究表明，EGFR在早期NSCLC中过度表达。FDA已批准其用于晚期/转移性 NSCLC二线治疗。对于EGFR突变的患者，一线EGFR-TKIs治疗的疗效和生存时间显著优于单纯化疗，但无突变者单纯化疗的疗效更好。

美国FDA于2003年5月批准吉非替尼作为首个口服的EGFR-TKI可用于治疗常规化疗无效的晚期NSCLC患者。Birnbaum等[3]将吉非替尼单药治疗2 100 名晚期NSCLC患者，客观缓解率为10%～20%，近40%的患者症状改善明显。Mok TS等[4]在Ⅲ期临床随机研究中，分为吉非替尼组和紫杉醇/卡铂组，一线治疗晚期NSCLC，结果吉非替尼组EGFR突变患者的PFS(无进展生存期)和有效率均明显优于化疗组，并且副作用反而明显减少。

美国、欧洲及我国分别于2004年 11月、2005年9月及2006年4月批准厄洛替尼作为一种口服的EGFR-TKI，用于化疗失败的NSCLC患者，是肺癌治疗的重要分子靶向药物之一。我国的OPTIMAL试验表明，厄洛替尼的PFS为13.1个月，化疗组为4.6个月[5]。目前厄洛替尼已在我国广泛应用于晚期NSCLC患者的二、三线治疗，曾越灿等[6]研究表明厄洛替尼可以延长终末期NSCLC患者的PFS，疾病控制率为72.0%(对照组为27.3%)。此外EURTAC试验表明，EGFR-TKIs作为一线药物对欧洲具有EGFR 突变的NSCLC患者同样有效，厄洛替尼组的PFS为9.7个月，接受铂类的化疗组为5.2个月[7]。厄洛替尼主要适用于基因扩增、不吸烟的NSCLC及EGFR突变患者，不良反应有腹泻、瘙痒、皮疹等。

盐酸埃克替尼(凯美纳)是我国自主研制的、具有完全自主知识产权的小分子EGFR-TKI。在对85种激酶的筛查中，凯美纳可高效选择性抑制 EGFR及其3个突变体，但对剩余81种激酶无明显的抑制作用，具有特异性[8]。与国外的吉非替尼和厄洛替尼相比，其在化学结构、作用机理和疗效等方面相似，但安全性更好，且有显著价格优势。ICOGEN 研究[9]的Ⅲ期临床试验，结果表明埃克替尼组的中位PFS为 137 d，而吉非替尼组为102 d，相比延长 34.3%；TTP(疾病进展时间)中位数为154 d，而吉非替尼组为109 d，相比延长 41.3%；埃克替尼组疗效明显提高。埃克替尼组和吉非替尼组的不良反应发生率分别为60.5%和70.4%，埃克替尼有明显的安全优势。国内鲍明亮等[10]研究48例NSCLC患者应用埃克替尼，考查不同时间的ORR、DCR和不良反应，结果显示埃克替尼用于晚期NSCLC的二、三线治疗，疗效好且安全性高。因此，国产小分子酪氨酸激酶抑制剂盐酸埃克替尼是治疗非小细胞肺癌有效低毒的靶向药物。

随着厄洛替尼、吉非替尼和埃克替尼相继在不同国家批准上市，EGFR-TKIs一定程度上改变了肺癌的治疗现状。但只有少数患者服用该类药物后病情得到控制，主要由于获得性耐药，该类药物的平均响应时间小于1年。研究表明，EGFR受体酪氨酸激酶结构域的20号外显子再次点突变引起耐药的患者约占50%，该突变会增强 EGFR对 ATP 的亲和力，降低 EGFR抑制剂的竞争力，是获得性耐药的主要机制[11-13]。

2 肿瘤血管生成抑制剂

血管生成与肿瘤的生长、发展和转移关系非常密切，血管生成抑制剂能直接作用于肿瘤血管，直达作用部位，疗效好、不易耐药且副作用小，成为当前NSCLC分子靶向治疗的研究方向及热点。

2.1 抗血管内皮生长因子(VEGF)单克隆抗体 贝伐单抗是重组人源化的IgG1型单克隆抗体，能选择性的与VEGF异构体结合，从而抑制VEGF活性，阻断肿瘤血管信号传导同时抑制其生长，起到抗肿瘤作用。Sandler A等[14，15]在ECOG 4599研究中首次证明，贝伐单抗联合化疗(紫杉醇联合卡铂)可以显著提高复发转移的NSCLC患者的PFS、中位生存期(OS)和客观缓解率 (ORR)。因此美国FDA 2006年批准贝伐单抗用于局部或复发转移的非鳞癌型NSCLC患者。

2.2 血管内皮抑制素 作为我国自主创新研发的首个重组人血管内皮抑制素，恩度主要作用机制是特异性阻断肿瘤新生血管形成，进而抑制肿瘤的生长。最近Ni等[16]证实恩度可能通过蛋白相关机制，体外抑制NSCLC(NCI-H460)细胞的侵袭转移。陈胜佳等[17]用吉西他滨和顺铂联合恩度治疗晚期NSCLC，共38 例患者入组，ORR为34.2%，中位PFS为4.6个月，中位OS为13.5个月，研究结果表明恩度与吉西他滨和顺铂联合，能增加患者客观有效率。恩度与其他抗癌药物的联合用药是今后研究的重点方向。

2.3 外基质-金属蛋白酶抑制剂 作为可有效降低细胞外基质和基底膜分泌性的跨膜蛋白，基质金属蛋白酶能降解肿瘤引起的过表达，从而会促使血管生成，促进肿瘤生长、侵袭与转移[18]。目前设计合成了大量的基质-金属蛋白酶抑制剂，抗肿瘤活性及其联合用药的疗效评价研究[19]正在进行中，但Ⅲ期临床研究没有明显延长患者生存时间。

3 EML4ALK抑制剂

微管相关蛋白样4-间变性淋巴瘤激酶(EML4-ALK)融合基因是NSCLC中发现的棘皮动物微管相关蛋白样4(EML4)基因和间变性淋巴瘤激酶(ALK)基因融合成新的变异基因，有研究报道NSCLC患者中ALK基因重排的比率为3%～6%[20]。每年全球ALK突变阳性的新发NSCLC病例高达6.8万，EML4-ALK已作为NSCLC患者新的诊断标志物和治疗靶标[21]。已有几种小分子ALK激酶抑制剂进入临床阶段。

克里唑替尼是针对ALK和MET酪氨酸激酶的小分子抑制剂，由辉瑞公司研究开发，2011年美国 FDA 批准克里唑替尼用于治疗 ALK基因表达异常的晚期 NSCLC 患者[22]。其主要通过抑制NSCLC中ALK激酶与ATP的结合及结合后的自身磷酸化而抑制激酶的激活，进而降低激酶活性，起到抗肿瘤作用[23]。一项Ⅲ期临床实验，EML4-ALK 融合阳性 NSCLC 患者入选，结果显示克唑替尼组患者的PFS为 7.7 个月，化疗组患者的PFS为 3 个月，相比克唑替尼组的生活质量也更有优势[24]。克唑替尼常见的不良反应为视觉障碍、恶心、腹泻、便秘和肝酶升高[25]。美国 FDA鉴于该药疗效好和安全性高，批准克里唑替尼跨过Ⅱ期临床直接进行Ⅲ期临床试验。克里唑替尼是目前最早也是唯一一个进行Ⅲ期临床试验的ALK酪氨酸激酶抑制剂。

克里唑替尼基本1年内产生获得性耐药，目前认为ALK激酶自身次级突变谱是继发耐药的原因之一，L1196M突变为克唑替尼耐药性的首要原因[26]，KRAS突变也可能是克唑替尼产生耐药性的原因之一。有研究表明应用克里唑替尼和化疗药物多西他赛联用治疗晚期NSCLC患者，起到协同抗肿瘤作用，可使患者近期获益，需要进一步深入研究[27]。

4 结语

随着肿瘤生物学、细胞生物学和分子生物学的发展以及基因测序技术的不断进步，利用最新的基因测序技术选择适合的多靶点抑制剂对病人进行个性化治疗，以及将作用于不同基因靶点的抑制剂进行联合用药，提高疗效和克服耐药性，是肺癌分子靶向治疗的最新发展思路。并且随着越来越多未知或不成熟的靶点被人们逐步深入了解，肺癌的靶向治疗必然会走向个体化，更多的癌症患者最终可以真正受益。

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