地佐辛的临床应用进展

2015-02-11张朝巍王迎虎谭建强

天津药学 2015年1期

关键词：阿片癌痛全麻

张朝巍，王迎虎，谭建强

(天津市滨海新区汉沽医院,天津 300480)

地佐辛的临床应用进展

张朝巍，王迎虎，谭建强

(天津市滨海新区汉沽医院,天津 300480)

地佐辛为阿片受体激动-拮抗剂，主要激动κ受体产生脊髓镇痛、镇静，部分拮抗μ受体，成瘾性小，镇痛效果是哌替啶的5～9倍，与吗啡相当，静脉注射15 min 内及肌内注射30 min内开始起效，半衰期为2.2～2.8 h，其镇痛作用持续时间随剂量不同而变化，有封顶效应，血浆蛋白结合率约96%，主要在肝内与葡萄糖醛酸结合而失效，经肾脏排泄。由于其镇痛效果确切、成瘾性小的特点，在临床广泛应用于门诊小手术、围术期镇痛、各类急慢性疼痛及癌痛的治疗。主要不良反应为头晕、恶心、呕吐、过度镇静、呼吸抑制等，一旦发生，纳洛酮可以拮抗。

疼痛是临床常见症状，尤其是术后慢性疼痛性疾病及癌症患者，对疼痛患者给予合适的镇痛治疗，可以使患者的生活质量和生存质量显著受益。目前，术后镇痛仍以纯阿片类镇痛药为主，而呼吸抑制、恶心、呕吐、过度镇静、皮肤瘙痒和尿潴留等副作用伴随而来且发生率较高，给术后镇痛患者增添了新的烦恼。地佐辛是在我国上市不久的混合型阿片类受体激动拮抗剂，是κ受体激动剂，可产生镇痛和轻度镇静作用; 也是μ受体部分拮抗剂，不产生典型的μ受体依赖，故特点是成瘾性小，镇痛效果好，地佐辛可用于术后镇痛、癌性疼痛、超前镇痛和抑制全麻插管的心血管反应及全麻恢复期躁动等[1]，地佐辛镇痛有剂量依赖性，但也有封顶效应[2]，现就地佐辛的临床应用做一综述。

1 地佐辛的药理学

阿片生物碱类及其合成代用品属典型的镇痛药，其特点是镇痛作用强大，但不良反应较多，反复应用易成瘾，临床仅用于其他镇痛药无效的急性锐、慢性剧痛。该类药物通过激动阿片受体而发挥作用，已知的阿片受体可分为若干亚型，其中激动μ受体会产生脊髓以上镇痛，引起呼吸抑制、胃肠蠕动减少、恶心呕吐、药物依赖，与镇痛、欣快症有关；激动κ受体会产生脊髓镇痛、镇静和轻度的脊髓抑制，与镇痛、缩瞳、镇静有关；激动δ受体与焦虑、心血管兴奋有关；激动δ受体与平滑肌张力增高有关[3]。地佐辛是阿片受体激动-拮抗剂，镇痛作用与吗啡相当，主要通过激动κ受体产生镇痛作用，对μ受体有激动-拮抗作用，拮抗μ受体可使胃肠道平滑肌松弛，减少恶心呕吐的发生，降低药物成瘾性，对δ受体作用轻微[4]。地佐辛的不良反应如头晕、恶心、呕吐、过度镇静、呼吸抑制等也有研究报道。Strain E C等[5]研究发现，地佐辛在镇痛和呼吸抑制方面的作用呈现剂量的“封顶效应”，这一“封顶剂量”为0.3 mg/kg ,通常纳洛酮可有效逆转。

2 地佐辛的药效、药代学

地佐辛为人工合成的混合型阿片受体激动-拮抗剂，稳态血药浓度达5～9 μg/L时即可产生缓解疼痛作用，其镇痛效果是哌替啶的5～9倍，与吗啡相当。一方面对κ受体完全激动，产生确切的镇痛作用，同时又部分拮抗μ受体，使呼吸抑制和成瘾的发生率降低，且地佐辛对δ阿片受体活性极弱，不产生烦躁焦虑感, 因此，被列入非麻醉品的范畴，广泛应用于临床术后镇痛。肌内注射或皮下注射地佐辛后快速且完全被吸收，静脉注射可获得更广的药物分布，更短的半衰期及更高的清除率，静脉注射15 min 内及肌内注射30 min内开始起效，半衰期为2.2～2.8 h，其镇痛作用持续时间随剂量不同而变化[6]。地佐辛与其他具有相似结构和药理学特性的药物(如吗啡、布托啡诺)相比，血浆蛋白结合率较高，约为96%，某些药物可能会与之竞争相同的蛋白结合部位而导致地佐辛游离血浆浓度增高，药物效应增强。地佐辛在肝内与葡萄糖醛酸结合而失效，约有所用剂量的2/3 是由尿排泄，其中有1%为原形药，剩余的是葡萄糖苷酸的共轭物，也可能有少部分经肝肾以外的组织或器官代谢[7]。

3 地佐辛的临床应用

3.1 地佐辛在门诊手术中的应用万红英等[8]将200例需行诊断性刮宫和清宫的患者随机均分为实验组和对照组，实验组给予地佐辛10 mg肌肉注射，对照组给予利多卡因宫颈注射，采用语言评价量表评分法(VRS)，评判两组患者术中及术后疼痛程度，记录术中出血量、手术时间及不良反应发生情况。研究结果显示：地佐辛的镇痛效果良好，有效降低术中及术后疼痛，明显优于利多卡因，且不增加出血量，缩短手术时间，无呼吸抑制、头晕、嗜睡、恶心、呕吐及人流综合征等不良反应发生。另外有研究显示[9]，对于门诊患者术后镇痛，给予地佐辛5 mg的静脉注射在治疗术后疼痛方面有效和安全，在相同条件下地佐辛的镇痛效果优于纳布啡和吗啡。

3.2 地佐辛在围术期的应用

3.2.1 地佐辛用于超前镇痛的研究有研究显示[10]，κ激动受体可产生较强的抗惊厥作用，κ受体激动药抗惊厥效应的机制除了与作用于阿片受体有关外，还与N-甲基-D-天冬氨酸受体(NMDA)通道、BZD-GA-BA(A)氯离子通道复合物和γ-氨基丁酸(GABA)受体产生作用有关,地佐辛能有效抑制依托咪酯导致的肌阵挛，可能是与这些受体相互作用的结果。许厚仁等[11]观察发现，地佐辛0.2 mg/kg肌内注射用于小儿斜视矫正术超前镇痛效果确切，对呼吸、循环无明显抑制，且能有效降低患儿术后恶心呕吐及躁动的发生率。还有研究证明[12]，地佐辛5 mg手术切皮前15 min静脉注射镇痛效果好，可减少患者术后用于镇痛的芬太尼用量。另外，全麻气管插管诱导前静脉注射0.12 mg/kg地佐辛或1.2 μg/kg芬太尼均可有效抑制插管引起的呛咳反应、插管前后血流动力学变化、术后苏醒均较快，而且前者术后全麻苏醒期躁动较少[13]。

3.2.2 地佐辛在术中的应用进展地佐辛复合局部麻醉药用于神经阻滞麻醉可有效减少麻醉起效时间、延长麻醉作用时间、不良反应少。高三红等[14]选择上肢手术患者70例，随机分为两组，A组患者采用地佐辛10 mg+0.25%左布比卡因25 ml肌间沟注射行臂丛神经阻滞，B组患者采用0.25%左布比卡因25 ml肌间沟注射行臂丛神经阻滞，分别记录两组麻醉起效时间、持续时间及不良反应，同时记录麻醉后4、6和8 h静息VAS评分，采用VAS评分评价镇痛效果。结果A组麻醉起效时间明显快于B组，镇痛持续时间长于B组，两组比较差异有统计学意义(P<0.05)。有研究发现[15]，地佐辛0.1 mg/kg与丙泊酚联合静脉注射用于妇科腹腔镜手术喉罩置入全麻诱导，与芬太尼3 μg/kg与丙泊酚联合静脉注射比较，两者同样达到有效的麻醉深度并能够有效维持诱导期间血流动力学稳定。而对于全麻气管插管，地佐辛的推荐剂量为0.15 mg/kg，这是因为喉罩置入与气管插管相比，不进入气管内同时对气管黏膜无刺激，心血管应激反应轻，因此，地佐辛用于全麻喉罩通气诱导剂量亦应相对减少。

3.2.3 地佐辛在全麻患者拔管前的应用高光洁等[16]将全麻下老年腹部肿瘤(胃癌和结直肠癌)切除手术患者60例，随机分为地佐辛组(A组)、芬太尼组(B组)和对照组(C组)，每组20例，手术结束前20 min，三组分别静脉注射地佐辛0.1 mg/kg、芬太尼1 μg/kg和氯化钠注射液5 ml，记录患者自主呼吸恢复时间、苏醒时间、拔除气管导管时间、拔除气管导管时及拔出气管导管后MAP 、HR 、SPO2、 Ramsay评分及不良反应。结果显示，地佐辛用于老年腹部肿瘤切除术患者全身麻醉苏醒迅速，血流动力学稳定，镇静满意，镇痛良好，不良反应少，提高患者苏醒质量。于向鸿等[17]也证实，全麻患者拔管前30 min静脉注射地佐辛0.1 mg/kg，有效地减轻全麻手术后围拔管期心血管反应，且使用地佐辛对呼吸影响小，能提高全麻术后的苏醒质量，更为安全。

3.2.4 地佐辛用于术后镇痛的研究进展李然等[18]将地佐辛注射液100 mg溶于氯化钠注射液200 ml配入PCA泵中，设置输注速度1 ml/h，PCA每次2 ml，锁定时间5 min，用于不同部位和不同手术方式及术后疼痛程度不同的患者手术后镇痛，共220例，依患者手术部位不同，分为开腹组(81例)、开胸组(80例)和下肢组(59例)，观察术后VAS评分及不良反应，观察发现三组患者术后镇痛效果良好，且无严重不良反应发生，证明地佐辛用于术后镇痛安全有效。地佐辛用于术后镇痛有多种途径，多种用法，比如地佐辛联合阿片类镇痛药用于术后静脉镇痛(PCIA)。有研究证实[19]，地佐辛0.25 mg/kg与芬太尼5 μg/kg及氯化钠注射液配成100 ml入泵联合应用于老年人工关节置换手术后自控静脉镇痛,可有效缓解术后疼痛,抑制术后5-HT和SP浓度的升高,不良反应发生少,优于二者单独使用。地佐辛还可以与局部麻醉药混合用于术后硬膜外镇痛(PCEA)。研究显示[20]，地佐辛0.3 mg/kg+1%罗哌卡因100 mg用于硬膜外术后镇痛与芬太尼3 μg/kg+1%罗哌卡因100 mg比较，两组镇痛效果无明显差别(P>0.05),但地佐辛组比芬太尼组不良反应少、患者舒适度高(P<0.05)。

3.2.5 地佐辛用于癌痛治疗的研究地佐辛在癌痛治疗方面也有确切的疗效，有研究显示：地佐辛用于晚期癌痛的治疗镇痛效果与同等剂量的吗啡相当，但是不良反应明显低于吗啡[21，22]。另外,地佐辛用于晚期癌痛的治疗,不仅镇痛效果良好,而且可以有效减少患者的免疫抑制，有利于减少患者癌细胞的扩散和促进患者术后恢复[23]。其次，地佐辛用于中晚期癌痛治疗，可以降低脊髓肿瘤坏死因子-á(TNF-á)和前列腺素E2(PGE2)的水平[24]。

地佐辛为阿片受体激动-拮抗剂，主要激动κ受体，拮抗μ受体，临床应用广泛。大量的研究证实，地佐辛镇痛效果确切，不良反应少，用于超前镇痛、中晚期癌痛治疗及拔管前预防不良反应发生，推荐剂量0.1 mg/kg，用于全麻诱导推荐剂量0.1～0.15 mg/kg，术后镇痛0.25～0.3 mg/kg，地佐辛镇痛效果呈剂量依赖性，封顶剂量0.3 mg/kg。

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