口服降糖药的临床应用研究进展

李 新

(天津市北辰医院，天津 300400)



口服降糖药的临床应用研究进展

李 新

(天津市北辰医院，天津 300400)

Ⅱ型糖尿病是非胰岛素依赖性糖尿病，近年来我国糖尿病的患病率有明显上升趋势，其中以Ⅱ型糖尿病为主，口服降糖药可以减少注射胰岛素带来的用药痛苦以及不便。但是同时目前应用的口服降糖药还存在药效持续时间短、生物利用度不高等问题。因此开发新的口服降糖药物剂型，可以进一步提高药物疗效，降低药物的不良反应。本文就口服降糖药物的应用及新型制剂研究进展做一综述。

Ⅱ型糖尿病，口服，降糖药物

糖尿病是以高血糖为特征的代谢性疾病，高血糖则是由于胰岛素分泌缺陷或其生物作用受损，或两者兼有引起。糖尿病患者长期存在的高血糖，导致各种组织、脏器、血管、神经的慢性损害及功能障碍。糖尿病主要分为Ⅰ型和Ⅱ型，Ⅰ型糖尿病为胰岛素依赖性糖尿病，Ⅱ型糖尿病为非胰岛素依赖性糖尿病，其中Ⅱ型糖尿病与3种主要代谢异常有关：葡萄糖引起的胰岛素分泌失常、肝向血释放葡萄糖增多以及胰岛素刺激外周组织摄取葡萄糖能力减弱[1]。

近年来，我国糖尿病的患病率有明显上升趋势，其中以Ⅱ型糖尿病为主，比例高达90%～95%，给社会带来沉重的负担[2]。Ⅱ型糖尿病患者较多使用口服降糖药物治疗糖尿病，本文就口服降糖药物的应用及新剂型研究进展做一综述。

1 磺酰脲类

磺酰脲类药物的主要药理作用为通过与胰岛细胞表面特异性受体结合，抑制ATP敏感的K+通道而刺激胰岛素分泌。该类药物分为3代，第1代药物作用温和，如甲苯磺丁脲、氯磺丙脲；第2代有格列本脲、格列齐特、格列吡嗪等；第3代有格列美脲等。第2代和第3代磺酰脲类降糖药的不良反应较轻微，药效稳定，是Ⅱ型糖尿病治疗的首选药物之一。

第2代磺酰脲类药物格列齐特的传统制剂为普通片剂和胶囊，成年患者一般用量为2次/d口服，存在病人易忘服、漏服、血药浓度波动大等缺点。Hussain等[3]制备了格列齐特口服缓释片并对其缓释效果进行了研究。结果表明，采用单硬脂酸甘油酯等辅料制成的格列齐特骨架型缓释片表现出明显的缓释性能，可以有效的延长药物释放时间，从而减少给药次数。还有报道将其制成双控释型缓释胶囊，同样起到了减少给药次数，提高用药安全性的效果[4]。

格列吡嗪主要用于单用饮食控制治疗不能达到良好效果的轻、中度非胰岛素依赖型糖尿病患者，一般3次/d。普通制剂的缺点为频繁给药易造成血药浓度波动。罗斌华等[5]以乙基纤维素和水溶性高分子材料聚乙二醇 6000为载体，采用球晶造粒技术制备了格列吡嗪缓释微球。微球可以缓慢释放药物，并24 h释放率达到96%，是理想的缓释制剂，可以减少患者服药次数，提高患者的用药依从性。此外，国外也有学者将格列吡嗪制成缓释片，并对缓释片的释放度进行了体外研究。结果发现以羟乙基淀粉等辅料制成的格列吡嗪缓释片不依赖浓度，可以以接近恒定的速度进行释放，药物释放80%的时间为14 h，可以起到很好的缓释效果[6]。

2 双胍类

双胍类降糖药可以抑制肝糖元异生，减少葡萄糖的来源，增加对葡萄糖的摄取和再利用，增强胰岛素敏感性，抑制胰高血糖素的释放。因此其对胰岛功能正常或已丧失的糖尿病人均有降血糖作用，但不影响正常人的血糖。双胍类药物是肥胖糖尿病病人有效的一线用药，代表药物二甲双胍在我国临床应用非常广泛。

蒋坚[7]在2012年1—5月期间，以200例Ⅱ型糖尿病患者为研究对象，对比了二甲双胍即释片和缓释片的疗效，结果发现，两组患者治疗效果无明显差异，二者疗效基本相同，但盐酸二甲双胍缓释片延长药物在胃中停留时间，使所含药物恒定、持续地被吸收，并且单剂量给药的缓释片生物利用度与多次给药的即释片生物利用度相似，从而使服用次数减少，大大提高患者服药的依从性。

除常规的缓释片以外，胃漂浮缓释片、骨架缓释片也是近年来研究的热点。有报道将二甲双胍和吡格列酮制成胃漂浮双层片，可同时改善二甲双胍的缓释效果和吡格列酮的速释效果，从而提高了对糖尿病的治疗效果[8]。还有学者将二甲双胍制成微丸，微丸与缓释片相比，具有安全系数高的特点，且不易受胃液pH值变化影响[9]。

3 α-葡萄糖苷酶抑制剂

α-葡萄糖苷酶抑制剂是一类以延缓肠道碳水化合物吸收而达到治疗糖尿病的口服降糖药物，已广泛应用于临床。其作用机制是竞争性抑制位于小肠的各种α-葡萄糖苷酶，使淀粉类分解为葡萄糖的速度减慢，从而减缓肠道内葡萄糖的吸收，降低餐后高血糖。该类药物不刺激β细胞分泌胰岛素，但可降低餐后胰岛素水平，说明其可增加胰岛素的敏感性，目前临床应用较广泛的药物为阿卡波糖和伏格列波糖。

阿卡波糖口服常释剂型需3次/d给药，将阿卡波糖制备成缓释片，可以使阿卡波糖在12 h内缓慢的释放，从而使药物改为2次/d[10]。伏格列波糖临床应用的主要剂型为分散片、胶囊和普通片，其中，普通片剂、胶囊剂的体积较大，一次常需用多片(粒)，需用水冲服，服用不方便，特别对给有吞咽功能障碍的病人治疗有一定困难。口腔崩解片较前两者具有崩解速度快、放入水中可分散成均匀的混悬液、服用方便的优点[11]。

4 促胰岛素分泌剂

促胰岛素分泌剂有促进胰岛素分泌总量的作用，主要作用于胰岛素分泌的相关细胞内，药物结合受体以后，能够达到促进分泌胰岛素的作用，该类药物临床应用较多的主要为瑞格列奈和那格列奈。

该类药物水溶性差，难于吸收，常规剂型口服药物的生物利用度较低，且作用时间短，不能维持血糖在较长时间内的平稳度，存在夜间及空腹血糖高时效果不理想的缺陷[12]。Qin等[13]制备了瑞格列奈渗透泵片，并对透压促进剂的种类和用量、致孔剂的用量等因素进行了优化，制备好的渗透泵片具有良好的平稳缓释性能，可以有效改善药物作用时间短的缺点。

5 噻唑烷二酮类胰岛素增敏剂

噻唑烷二酮类胰岛素增敏剂与传统的Ⅱ型糖尿病治疗剂磺酰脲类及双胍类相比,具有以下优点：直接针对患者胰岛素抵抗而增加胰岛素的敏感性，从而增加胰岛素刺激的葡萄糖利用，抑制肝糖的输出，且有降血脂及胆固醇类作用[14]。目前临床主要应用的该类药物为吡格列酮和罗格列酮等,该类药物的优势是在治疗糖尿病的同时，基本不增加心脏和血管的负担，不会增加此类疾病的风险[15]。

罗格列酮目前主要应用的剂型有普通片、缓释片、肠溶片等。罗格列酮肠溶片是继普通片之后的又一种新开发的剂型, 与普通片或胶囊相比,肠溶片在胃中不崩解和溶解，可以减少由此引起的食物吸收问题和恶心、呕吐、厌食等不良反应；同时，肠溶制剂具有缓释作用，在一定程度上延长药物作用时间，使血药浓度更加平稳，也减少了血药浓度峰值可能带来的不良反应，适用于患者的长期服用。甘勇军等[16]制备罗格列酮钠肠溶片并对其释放度进行了体外研究，证明其质量可控，具有缓释作用，为该类药物使用提供了新的思路。

6 胰高血糖素样肽-1相关降糖药物

自从2005年国际上第一个该类药上市以来，此类药物的研究和临床应用有了飞速的发展。该类药物通过与广泛存在于器官上的特异受体相结合，从而发挥相应的作用；也可以通过抑制胰岛α细胞释放胰高血糖素而降低血糖。这个机制尚不明确，可能是通过存在于α细胞上的胰高血糖素样肽-1受体直接作用或间接通过刺激分泌的胰岛素和生长抑素的旁路效应。目前我国临床主要应用的该类药物有艾塞那肽、利拉鲁肽和西格列汀等。

其中，艾塞那肽和利拉鲁肽需要皮下注射，西格列汀等药物可以口服，主要剂型为片剂[17]，使用较多的单方制剂为磷酸西格列汀片。此外，由于此类药物联用其他口服降糖药物可以起到相加或协同作用，因此临床广泛使用西格列汀联合其他口服降糖药物治疗Ⅱ型糖尿病[18]。

7 醛糖还原酶抑制剂

醛糖还原酶活性的异常增强与糖尿病并发症相关关系已明确肯定，而此类药物为抑制葡萄糖多元醇转化途径的醛糖还原酶抑制剂，从而成为糖尿病并发症药物开发所关注的焦点[19]。众多的动物实验和一些临床试验已经成功地证明, 醛糖还原酶抑制剂可以有效地改善模型动物或糖尿病患者多元醇代谢通路异常, 从而达到防治糖尿病并发症的目的[20]。

目前，临床主要应用的醛糖还原酶抑制剂类药物有依帕司他和托瑞司他等，其中，依帕司他应用较为广泛，主要剂型为胶囊及片剂。钟俊涛等[21]将100例患者随机分为两组，进行了依帕司他片强化糖尿病并发症辅助治疗的疗效观察，结果发现，依帕司他片辅助治疗糖尿病常见并发症效果显著，可帮助控制患者血糖，改善神经血管功能，无明显不良反应，提高了临床治疗效果。

综上所述, 口服降糖药为Ⅱ型糖尿病患者提供了新的治疗途径，可以降低注射胰岛素带来的用药不便和患者依从性差等相关问题，糖尿病患者用药多、用药时间长，因此，在为患者制定用药方案时，应充分考虑药物的药理学、药动学及药物之间的相互作用，以及药物经济学方面的相关问题，合理用药。研制并合理应用口服降糖药物的新剂型，就是要充分发挥降血糖药物的疗效，同时避免或减少可能发生的不良反应，以便提高降血糖药物的疗效,有效控制血糖, 降低或延缓并发症的发生，避免不良反应，对保障患者安全、合理用药具有重要意义。

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Clinical application of oral hypoglycemic drugs research progress

Li Xin

(Tianjin Beichen Hospital, Tianjin 300400)

type II diabetes is non insulin dependent diabetes, the prevalence of type II diabetes is rising in China. oral hypoglycemic drugs provides a new approach for patients with type II diabetes .It can reduce the pain and inconvenience caused by insulin injections. oral hypoglycemic drug has become a new research focus, but at the same time, the current dosage of oral hypoglycemic drugs also has some problems， for example，efficacy of short duration, bioavailability problem is not high and so on. The development of oral hypoglycemic drugs new dosage can further improve efficacy ，and reduce the adverse reactions of drugs. This article makes a summary on the progress in the application of oral hypoglycemic drugs and new preparation research.

type II diabetes ,oral,hypoglycemic drugs

2014-10-23

R977.1+5

A

1006-5687(2015)01-0058-03