原发性高血压非糖尿病患者低血糖研究进展

竺　晶(综述),何继瑞(审校)

(1.兰州大学第二临床医学院，兰州 730000;2．兰州大学第二医院VIP内科，兰州 730030)



原发性高血压非糖尿病患者低血糖研究进展

竺晶1△(综述),何继瑞2※(审校)

(1.兰州大学第二临床医学院，兰州 730000;2．兰州大学第二医院VIP内科，兰州 730030)

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.05.026

原发性高血压是常见的慢性病，也是心脑血管病最主要的危险因素。在美国，29.3%的人患有原发性高血压，而在这些原发性高血压患者中只有36.8%的患者血压得到了良好控制[1]。低血糖是指血浆葡萄糖水平<2.8 mmol/L，临床上是以交感神经兴奋和脑细胞缺糖为主要特点的综合征；低血糖反应是指有与低血糖相应的交感神经兴奋的症状和体征，血糖水平可<2.8 mmol/L,也可在正常范围[2]。在临床诊疗过程中，经常会观察到原发性高血压非糖尿病患者出现心悸、出汗、无力、饥饿感等低血糖反应，部分患者血糖水平<2.8 mmol/L,而其余患者血糖水平在正常范围。有症状的低血糖，无论是轻微的低血糖反应还是严重的低血糖，都可以增加脑卒中、冠状动脉粥样硬化性心脏病等心脑血管疾病的风险[3]。胰岛素抵抗是指机体的胰岛素靶组织对胰岛素的敏感性下降，导致胰岛素介导的葡萄糖利用减少，葡萄糖不能有效进入靶细胞导致其循环浓度升高，从而刺激胰岛β细胞产生更多的胰岛素[2]。目前大量研究已证实，胰岛素抵抗及代偿性高胰岛素血症与原发性高血压密切相关[4-6]。原发性高血压非糖尿病患者频繁发生低血糖反应多考虑为胰岛素抵抗及代偿性高胰岛素血症所致。现对高血压非糖尿病患者低血糖研究进展进行综述。

1原发性高血压与胰岛素抵抗的相关性

Xun等[4]在美国青年人中进行的一项为期20年的随访研究显示，胰岛素水平高的人群患原发性高血压的风险更高，空腹胰岛素每增加1U，患原发性高血压的风险就增加1.3倍。具有原发性高血压家族史的健康子女，在其血压升高前已存在较明显的胰岛素抵抗，推测胰岛素抵抗可能是原发性高血压的始动因素，而非继发于高血压[7]。在正常糖耐量人群中，随着血压的升高，胰岛素敏感性逐渐下降，出现胰岛素抵抗[8]。胰岛素抵抗及代偿性高胰岛素血症可以增加原发性高血压患病风险[6]，高血压又可以加重胰岛素抵抗[9]，两者互为因果，形成恶性循环。大量临床试验已证实，改善胰岛素敏感性，减轻胰岛素抵抗，对于治疗原发性高血压有很好的疗效[10-11]。但一些学者持相反的观点，Fujita等[12]证实，胰岛素瘤患者血浆胰岛素水平显著升高，但其收缩压及舒张压与正常人相比差异无统计学意义；胰岛素瘤术后患者的胰岛素水平下降，血糖水平升高，但血压与术前相比并未下降，故认为胰岛素水平与血压无明显相关性。

2胰岛素抵抗导致原发性高血压的发生机制

2.1胰岛素抵抗与水钠潴留胰岛素可以减少尿钠排泄，直接刺激肾小管引起钠重吸收，导致血容量及心排血量增加，从而引起血压升高[13]。胰岛素抵抗及代偿性高胰岛素血症可以激活肾脏交感神经系统，引起血管收缩，肾血流量减少，进而引起肾素释放，最终导致肾素-血管紧张素-醛固酮系统活化，血液中醛固酮水平升高，导致水钠潴留，而升高血压[14]。

2.2胰岛素抵抗与交感神经系统活化胰岛素抵抗及代偿性高胰岛素血症可以提高交感神经系统兴奋性，引起交感神经末梢去甲肾上腺素的释放，导致血压升高[15]。胰岛素可以激活位于颈动脉体上的外周化学感受器，高胰岛素血症可以触发颈动脉体诱导的交感神经过度兴奋，引起血压升高；在胰岛素抵抗的动物模型中，颈动脉体活动增强，颈动脉窦神经切除术可以阻止颈动脉体的过度活化，减轻胰岛素抵抗及降低血压[16]。

2.3胰岛素抵抗与内皮功能紊乱胰岛素具有扩张血管的作用，且临床试验显示，此种作用能够被一氧化氮合酶抑制剂L-单甲基精氨酸所抑制，提示胰岛素扩血管作用是内皮依赖性的；而高水平胰岛素增强血管内皮依赖性舒张作用是短暂的，实验发现，胰岛素促进内皮细胞合成一氧化氮的作用主要在10 h内,此后一氧化氮的增加程度明显降低,说明高水平胰岛素长期作用后, 内皮细胞对其反应性降低[17]。胰岛素可以激活磷脂酰肌醇3-激酶通路，调节内皮细胞一氧化氮的生成；而胰岛素抵抗可以损伤磷脂酰肌醇3-激酶信号转导，引起一氧化氮和内皮素1失衡，导致内皮功能紊乱，引起组织血流量减少，加重胰岛素抵抗；而内皮素1具有较强的血管收缩作用，一氧化氮与内皮素1失衡可引起血压升高[18]。合并胰岛素抵抗的原发性高血压患者与不存在胰岛素抵抗的原发性高血压患者相比，血清C反应蛋白、可溶性细胞间黏附分子1、E选择素水平明显增高，提示胰岛素抵抗与炎性因子相关[19]。胰岛素抵抗还可以通过增加细胞因子(肿瘤坏死因子α、白细胞介素6等)的表达，提高非酯化脂肪酸水平，损伤内皮一氧化氮合酶的活性，减少一氧化氮的生成而升高血压[20]。

2.4胰岛素抵抗与离子转运胰岛素抵抗及代偿性高胰岛素血症可以刺激Na+-K+-ATP、Na+-H+和Na+-Ca2+离子交换系统，导致细胞内Ca2+潴留，影响胰岛素信号转导，引起血管收缩，而升高血压[21]。胰岛素可以通过直接刺激ATP酶而促进细胞内K+吸收，其过度活化可导致细胞内碱化，使细胞对生长因子更为敏感，促进平滑肌细胞生长及内移，使管壁肥厚和管腔狭窄，导致血压升高[22]。

3高血压加重胰岛素抵抗的机制

高血压可以引起毛细血管通透性增加，胰岛素在血管内停留时间减少，从而使胰岛素的代谢清除率下降，能利用的胰岛素相对不足，致使胰岛素分泌明显增多，形成高胰岛素血症[23]。在高血压的基础上，由于微血管的痉挛，使外周组织对胰岛素的敏感性下降，葡萄糖摄取作用减弱，肾脏对胰岛素的血浆清除率下降，使胰岛素抵抗更加显著[24]。高血压时，肌肉组织血管稀疏及毛细血管密度下降，影响胰岛素和葡萄糖在靶细胞的传输和弥散，并引起血流分布不均匀，以致妨碍肌细胞对葡萄糖的摄取和利用，加重胰岛素抵抗[9]。

4原发性高血压与低血糖的相关性

在原发性高血压患者中，胰岛素抵抗的发生率为58%，明显高于普通人[25]。原发性高血压非糖尿病患者频繁发生低血糖反应，多考虑为胰岛素抵抗及代偿性高胰岛素血症所致。在一项对22例原发性高血压非糖尿病患者低血糖的临床分析中发现，年龄、原发性高血压病程及体质指数与胰岛素抵抗、低血糖发生率呈正相关；原发性高血压患者平均夜间低血糖发生率为25%，日间低血糖发生率为18%，日间低血糖发生以未按时进餐(68%)及运动过量(26%)多见；发生低血糖的原发性高血压非糖尿病患者均存在高胰岛素血症及不同程度的胰岛素抵抗；原发性高血压患者可存在低血糖症或低血糖反应[26]。反之，低血糖也可以加速原发性高血压的发生、发展，Feldman-Billard等[27]证实，低血糖可以导致血压升高。Adler等[28]通过临床试验发现，与正常血糖人群相比，低血糖人群血浆肾素活性增加3倍，醛固酮水平明显增高，且醛固酮水平的增高与低血糖的程度相关。低血糖是交感神经系统的激活剂，可以增加交感神经系统的活性，导致肾小球细胞上的β1肾上腺素受体活化，刺激肾素分泌[29]。低血糖引起血浆肾素水平升高，最终激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统，引起血管收缩、水钠潴留，导致血压升高[28]。Quadri等[30]证实，胰岛素诱导的低血糖可以显著增加平均动脉压，低血糖可以引起血红素加氧酶1水平的升高，促进内源性一氧化碳水平的增加，导致一氧化碳介导的血管收缩，最终引起血压升高。胰岛素诱导的低血糖患者血浆中白细胞介素6水平增加，白细胞介素6可以激活下丘脑-垂体-肾上腺轴，增加皮质醇、胰高血糖素水平，而升高血压[31]。

5小结

原发性高血压患者大多存在不同程度的胰岛素抵抗及高胰岛素血症，而胰岛素抵抗及代偿性高胰岛素血症在原发性高血压的发生发展中起着重要作用。原发性高血压非糖尿病患者低血糖发生率较高，而高胰岛素血症为原发性高血压非糖尿病患者发生低血糖的主要原因。原发性高血压非糖尿病患者往往由于阵发性心悸、出汗、心前区不适等症状去心内科就诊，而在这些患者中有相当一部分为低血糖反应，临床医师若缺乏相关经验则易将其误诊为冠状动脉粥样硬化性心脏病，而延误了治疗。由于低血糖可以显著增加心脑血管疾病的风险，因此在原发性高血压患者的治疗过程中，要注意预防低血糖的发生，按时进餐并避免运动量过大。在药物的选择上应多选用血管紧张素受体阻滞剂、血管紧张素转换取酶抑制剂等可改善胰岛素敏感性的降压药物。

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摘要：原发性高血压是常见的慢性病，也是心脑血管疾病最主要的危险因素。脑卒中、心肌梗死、心力衰竭及慢性肾脏疾病是其主要并发症。在临床治疗过程中，经常会观察到原发性高血压非糖尿病患者发生低血糖症或低血糖反应，进食后症状可明显缓解。低血糖可诱发脑卒中、冠状动脉粥样硬化性心脏病等心脑血管疾病，增加原发性高血压患者的病死率。导致原发性高血压非糖尿病患者频繁出现低血糖症状的原因是研究的热点。

关键词：高血压；胰岛素抵抗；高胰岛素血症；低血糖

Research Progress on Hypoglycemia in Patients with Non-diabetic HypertensionZHUJing1,HEJi-rui2.(1.theSecondClinicalMedicineSchoolofLanzhouUniversity,Lanzhou730000，China; 2．VIPMedicalDepartment,theSecondAffiliatedHospitalofLanzhouUniversity，Lanzhou730030，China)

Abstract:Hypertension is a common chronic disease,and a major risk factor of cardiovascular disease.Stroke,myocardial infarction,heart failure and chronic kidney disease(CKD) are the main complications of hypertension.In the process of clinical treatment,it has been often observed that hypoglycemia or symptoms of low blood sugar occurs to patients with non-diabetic hypertension,and the symptoms can be relieved obviously after eating.Hypoglycemia can induce stroke,coronary heart disease and other cardiovascular diseases,increase mortality rate of hypertensive patients. Therefore,research on the reason for frequent incidence of hypoglycemia in patients with non-diabetic hypertension has become a hotspot.

Key words:Hypertension； Insulin resistance； Hyperinsulinemia； Hypoglycemia

收稿日期：2014-04-09修回日期：2014-08-14编辑：郑雪

中图分类号：R544.1

文献标识码：A

文章编号：1006-2084(2015)05-0838-03